對于有機化學領域，端烯烴于二級胺的分子間交叉偶聯合成三級胺仍是個非常巨大的挑戰，而且三級胺是醫藥化學領域中非常重要的結構基團，因此發展這種合成三級胺的方法學具有重要意義。通常堿性有機胺親核試劑在非導向型親電金屬催化氨基化反應通常容易與金屬催化劑成鍵并導致催化劑失活。有鑒于此，伊利諾伊大學M. Christina White等報道一種有機胺親核試劑在催化劑循環過程中通過自動調節機制，在催化反應中對胺親核試劑進行偶聯和釋放，可以避免催化反應過程產生C-H切斷副反應。基于這種設想，作者報道了Pd(II)催化烯丙基C-H化學鍵切斷/氨基化交叉偶聯，反應對48種環狀/非環狀二級有機胺（其中10種藥物活性分子結構）、34種端基烯烴（含有親電官能團）反應，得到81種三級烯丙基胺。其中包含12種藥物活性分子和10種復雜藥物分子衍生物。反應表現優異的區域選擇性和立體選擇性（鏈狀/枝狀結構>20:1、E:Z比>20:1）。有機胺是小分子治療藥物分子種最重要的結構，43 %的藥物分子含有脂肪胺結構，其中60 %的胺是三級胺。傳統方法合成有機胺的方法包括烷基鹵化物的親核取代、醛/酮的還原氨基化、烯丙基醇/乙酸酯/碳酸鹽的Tsuji-Trost烯丙基氨基化。通過以上幾種方法能夠合成簡單的三級胺結構，復雜結構有機胺的合成需要首先合成預先氧化的不穩定試劑，反應過程對于特定底物結構需要更加特殊的反應條件。有機胺與端烯烴之間的加成反應提供了一種直接合成三級胺的方法。現有的方法學有亞砜-惡唑啉-Pd(II)催化劑體系，能夠通過π-烯丙基-Pd(SOX)中間體進行烯丙基C-H化學鍵氨基化，而且能夠對復雜結構未活化的端烯烴與N-三氟甲磺酰化一級胺之間合成二級胺的反應中，實現較好的區域選擇性、立體選擇性，但是這種方法學對反應物具有局限性，無法合成三級胺。通過近期人們發展的交叉偶聯方法學、光催化氧化還原催化，能夠在低濃度生成反應活性中間體，因此能夠調控反應對目標產物和副反應的選擇性。作者設計發展了一種通過親電性金屬介導C-H鍵切斷過程，緩慢釋放有機胺親核試劑。反應體系中通過親電Pd(II)催化介導切斷C-H化學鍵，生成陽離子π-烯丙基-Pd(SOX)中間體，隨后進行胺官能團化，還原的Pd(0)通過醌重新氧化為Pd(II)，完成催化循環。作者使用有機胺-BF3復合物分子作為原料，這種復合物在空氣氣氛中能夠穩定存在、能夠通過柱層析方法分離提純，能夠作為一種非常好的方式保護二級有機胺。因此將有機胺-BF3復合物提供胺，含有烯丙基的烷烴作為烷基試劑，以Pd(OAc)2/(±)-MeO-SOX作為催化劑體系，加入Br?nsted酸（磷酸二丁酯）提高催化反應活性，加入2,5-DMBQ（2,5-二甲基-1,4-苯醌）將催化生成的Pd(0)重新氧化，在45 ℃的二氧六環或甲苯溶劑中反應。有機胺兼容性。環狀有機胺在藥物活性分子中占據59 %的氮物種，作者測試了藥物活性分子最常見的5種二級胺用于構建脂肪三級胺，實現了具有合成價值的產率。吡咯烷和哌啶結構具有適中的反應產率，通過在吡咯烷和哌啶的環修飾取代基實現了更高的產率（5-10, 12-15）。雜環結構遠端/鄰近位修飾醚、酯、乙酸基團，產生一定的立體位阻作用，同樣得到具有制備價值的產率，說明N的相鄰位點能夠容忍立體位阻（8, 9, 13-15）。復雜結構生物堿結構托品烷、以及中等大小環有機胺（六亞甲基亞胺、七亞甲基亞胺）同樣實現有合成價值的產率（16-18）。環狀二級胺兼容性。嗎啉及其衍生物分子能夠得到具有制備價值的產率，哌嗪及其N官能團化（N-脂肪化、N-芳基化）衍生物同樣具有較好的產率。隨后還研究了非環狀二級胺的反應性能，這種有機胺面臨著更加容易產生β-H消除的問題，同樣實現了有用的反應產率。烯烴底物兼容性。通過哌啶和嗎啉胺作為反應物，考察反應對烯烴的兼容性。發現該反應對醛、酮、乙酸乙酯、偕二甲基酯官能團兼容，對含有Weinreb酰胺官能團的烯烴兼容，能夠進一步衍生化。該反應兼容烯丙基芳烴反應物，對缺電子、富電子、電子濃度適中的烯丙基芳烴兼容。藥物分子后期官能團化。進一步的，作者發現這種反應方法學能夠用于合成含三級胺的藥物活性分子。而且，這種反應能夠對含有二級胺的藥物分子及其衍生物進行后期烯丙基C-H鍵氨基化，從而快速得到結構復雜的藥物三級胺。Siraj Z. Ali, Brenna G. Budaitis, Devon F. A. Fontaine, Andria L. Pace, Jacob A. Garwin, M. Christina White*, Allylic C–H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis. Science (2022) 376, 276–283DOI: 10.1126/science.abn8382https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8382
