通常情況下，注射疫苗后需要留觀半小時以上以確定注射者是否產生過敏反應，方便及時應對。然而目前只能建議對于首次出現過敏反應的患者，應避免第二次用藥，其潛在機制尚不清楚，未來反應的風險無法預測。那么該如何從已知的經驗中獲取有效的措施來應對SARS-CoV-2 mRNA疫苗的罕見超敏反應呢？
近日，來自美國馬里蘭州弗雷德里克國家癌癥研究所Marina A. Dobrovolskaia教授在Nature Nanotechnology發表的這篇綜述就詳細的描述了如何將從納米藥物中汲取的經驗教訓用于應對SARS-CoV-2 mRNA疫苗的罕見超敏反應。
由病毒病原體(例如流感、呼吸道合胞病毒和嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(SARS-CoV-2))引起的呼吸道感染在世界范圍內造成大量死亡和發病率。疫苗是對抗傳染病最有效的工具之一，但它也會產生副作用。超敏反應是其中一種嚴重的不良反應，需要住院治療，如果治療不及時，可能會致命。
目前超過10億人接種SARS-CoV-2 mRNA疫苗，疫苗的過敏反應率非常低。然而，最近的報告表明，SARS-CoV-2疫苗的過敏反應總發病率高于傳統疫苗，疫苗制造商和監管當局已發出警告，呼吁特別關注高風險人群，強制進行30分鐘疫苗接種后監測，以便在發生過敏反應時提供藥理學干預。
在許多方面，受影響的疫苗接種者經歷的過敏癥狀類似于納米藥物的輸注反應（下圖）。于是研究人員分享了十年來納米藥物研究的經驗教訓，并討論了目前關于個別或共同導致納米藥物輸注反應的幾個因素。利用這些認識為基于脂質納米粒的SARS-CoV-2 mRNA疫苗領域提供有效的參考信息；了解超敏反應背后的機制將有助于醫學界開發管理這些反應、防止重大影響和死亡的方法，從而減少人們對這些疫苗的焦慮和恐懼。
圖|SARS-CoV-2 mRNA疫苗接種者的一些癥狀與納米藥物治療患者相似（例如：皮疹、呼吸困難、寒戰、胸痛、心動過速、低血壓、高血壓和過敏反應）
首先，先對LNP–mRNA疫苗進行簡單的概述：
（1）疫苗的成分和理化性質：輝瑞-生物技術公司和Moderna公司使用LNP作為mRNA遞送載體（下表）。兩個公司疫苗的mRNA分子在核苷類型、序列及劑量、PEG端基和與PEG結合的脂質等方面有所不同；但具有類似成分的LNP，如100nm的球形結構，具有電子致密的核心、在這些球體內部，mRNA、可電離陽離子脂質和水分子形成一個倒六邊形相，而外殼包含PEG脂質、部分膽固醇和DSPC23-25。
（2）疫苗的藥理學和作用機制：LNP–mRNA在SARS-CoV-2疫苗中的命運尚不清楚，關于人類注射后LNP–mRNA分布和mRNA表達的詳細信息也并不詳盡。目前還沒有關于人類接種i.m.LNP–mRNA疫苗后會發生什么的數據。但現有的有限研究提供了有關LNP–mRNA時空轉運和抗體形成的重要信息，并表明局部耐受性和蛋白質表達水平與免疫原性無關。
接著，討論了LNP-mRNA疫苗引起超敏反應的潛在機制。并總結了一些早期在線報告，這些報告強調了2020-2021年免疫接種初期階段對SARS-CoV-2疫苗的副作用（下表）。
（1）系統性的補體激活：SARS-CoV-2 mRNA疫苗至少提供三種成分(聚乙二醇化LNP載體、mRNA有效載荷和表達的刺突蛋白抗原)可以激活補體系統。在補體也存在的間質間隙和淋巴管中，注射后可發生激活，在顆粒分布到體循環后也可發生激活(圖a)。目前尚不清楚注射的SARS-CoV-2疫苗是否或在多大程度上進入體循環。
（2）胞內補體：雖然在輝瑞生物技術公司和Moderna公司使用的LNPs還沒有被研究過，但陽離子納米顆粒已被發現在膜損傷相關過程中激活細胞內補體系統，類似于陽離子脂質使mRNA從溶酶體逃逸到細胞質。因此，如果可電離的疫苗脂質確實誘導了細胞內補體的激活，它可能與mRNA的胞質翻譯相一致，正好能及時刺激APC-T細胞相互作用。關于疫苗中的佐劑、mRNA或刺突蛋白是否能激活細胞內補體尚無數據。
（3）肥大細胞通過IgE和非IgE機制激活：由于抗PEG IgE的存在，SARS-CoV-2 mRNA疫苗確實存在超敏反應的可能。
（4）細胞因子介導的超敏反應：陽離子脂質是實驗性疫苗的常見納米載體，可誘導廣泛的細胞因子、趨化因子等。陽離子分子也可觸發炎性小體激活，趨化因子介導的中性粒細胞招募對致敏至關重要。此外，SARS-CoV-2刺突蛋白包含超級抗原的序列和結構基序，超級抗原是導致過度炎癥綜合征的原因。
（5）血小板，凝血和緩激肽系統：含有陽離子部分的納米顆?？杉せ钛“?，血小板通過釋放生物活性分子（如ATP、血栓素和趨化因子）和脂類炎癥分子（如血小板活化因子）促進過敏反應。血小板凝集因子是炎癥的中心，觸發血管周圍肥大細胞脫顆粒，導致炎癥反應和組織損傷；緩激肽的激活導致血管通透性增加，這與過敏性患者的低血壓有關。
（6）氧化應激：氧化應激與某些藥物(例如磺胺類藥物)的過敏反應有關，是納米顆粒介導毒性的常見原因。
（7）常見可變免疫缺陷(CVID)：CVID是一種以補體系統過度活動為特征的疾病，CVID患者可能容易出現由LNP - mRNA疫苗引發的補體介導的毒性。
圖|不良影響及克服策略
小結與展望：
總而言之，LNP–mRNA疫苗的所有成分（載體、mRNA、佐劑和表達抗原）對廣泛的效應細胞和靶細胞（心肌細胞、APC、T和B淋巴細胞、血小板和自然殺傷細胞）以及疫苗效力所需的生化途徑（補體和凝血）具有不同的免疫刺激作用（圖b）。然而，由于個體間在免疫反應的數量(例如細胞因子水平、補體分裂產物、胰蛋白酶和誘導的和預先存在的抗體)和質量(例如炎癥介質)方面存在很大差異，相同的成分也會導致過敏反應。SARS-CoV-2疫苗接種后人群血液中的PAF和類胰蛋白酶，以及隨后的相關分析，以確定補體激活、類胰蛋白酶和細胞因子水平之間的聯系（或缺乏聯系），將為過敏反應提供進一步的見解（圖c）。
了解SARS-CoV-2 mRNA疫苗引起過敏反應的作用機制，以及納米醫學和疫苗領域之間的知識交流，不僅有利于SARS-CoV-2疫苗，也有利于所有以納米顆粒為載體的mRNA為基礎的疫苗和治療。針對注射疫苗可能產生過敏反應的人群，確定個體是否存在已知的補體活動較高的情況(例如CVID)或超敏反應(例如，某些類型的HLA和肥大細胞增多癥)，回顧過敏史將進一步有助于確定高鐵高危人群，并制定安全接種策略。在臨床中，給患者預先用藥可能也會有幫助。然而，這些治療方法對疫苗的適用性需要進行調查，以確保它們不會影響疫苗的效力;一旦被證實為不干擾，它們可能允許更廣泛的人群接種疫苗。同時未來可以做更多的基礎研究，以探索更安全的PEG替代品和mRNA的化學修飾，以減少其不良的免疫反應性。
參考文獻：
J. Szebeni, G. Storm, J.Y. Ljubimova, M. Castells, E.J. Phillips, K. Turjeman, Y. Barenholz, D.J.A. Crommelin, M.A. Dobrovolskaia, Applying lessons learned from nanomedicines to understand rare hypersensitivity reactions to mRNA-based SARS-CoV-2 vaccines, Nature nanotechnology, (2022).
https://doi.org/10.1038/s41565-022-01071-x
