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俗話說喝酒傷肝，因?yàn)榫凭饕ㄟ^肝臟進(jìn)行代謝，長期大量喝酒肯定是對(duì)肝臟造成不可恢復(fù)的永久性傷害。近日，The Lancet Oncology雜志發(fā)布的研究表明：喝酒與包括癌癥在內(nèi)的多種傷害和疾病有關(guān)，并且是全球疾病負(fù)擔(dān)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。酒精飲料的消費(fèi)與上呼吸消化道（口腔、咽、喉和食道）癌癥以及結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌和女性乳腺癌有因果關(guān)系。

然而，對(duì)于癌癥治療，酒的主要成分乙醇卻是一種可以用來治療癌癥的制劑。結(jié)合目前臨床上使用的經(jīng)皮乙醇注射療法，蘇州大學(xué)劉莊教授和馮良珠等人近日在Materials Today上發(fā)表了關(guān)于利用乙醇作為燃料催化植入水凝膠，通過觸發(fā)鐵死亡來抑制腫瘤的生長的新策略。

一些背景

經(jīng)皮乙醇注射療法（PEIT）是一種微創(chuàng)經(jīng)皮局部區(qū)域消融技術(shù)，在超聲成像或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）的引導(dǎo)下，通過將純乙醇直接注射到腫瘤中，治療包括小肝細(xì)胞癌（HCC）在內(nèi)的實(shí)體瘤。已有文獻(xiàn)表明，高濃度乙醇會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫水和蛋白質(zhì)變性，從而導(dǎo)致腫瘤的快速缺血和破壞。然而，由于經(jīng)皮注射乙醇的瘤內(nèi)擴(kuò)散效果有限，PEIT 通常需要四到八次注射才能達(dá)到滿意的治療效果。此外，在 PEIT過程種乙醇意外泄漏到腹腔會(huì)導(dǎo)致劇烈疼痛和發(fā)燒，并在用于 HCC 治療時(shí)通過流入鄰近的膽管和主要血管系統(tǒng)而損害正常肝功能。因此，PEIT通常被用于完全消融那些邊緣清晰、尺寸?。ㄖ睆?lt;3 cm）、纖維包裹和深藏于母細(xì)胞組織的肝細(xì)胞癌。

由于其成本低、可獲得性廣，因此開發(fā)基于乙醇的高效、低毒副作用的深度治療癌癥具有現(xiàn)實(shí)意義。考慮到口服乙醇后肝臟主要被氧化成二氧化碳和水(>95%)，該課題組在此提出了一種概念驗(yàn)證的腫瘤治療策略，利用經(jīng)皮植入的乙醇氧化酶(ALOD)和血紅素偶聯(lián)殼聚糖(HCS)催化偶聯(lián)結(jié)合口服乙醇(飲酒)來觸發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡。

示意圖

級(jí)聯(lián)催化過程

ALOD作為一種氧化還原酶，能有效氧化乙醇并生成H₂O₂，后者通過HCS催化的Fenton反應(yīng)分解為高活性·OH：

CH₃CH₂OH + O₂ →CH₃CHO + H₂O₂

H₂O₂ + Hemin(Fe³⁺) → Heme (Fe²⁺) + OOH + H⁺

Hemin (Fe³⁺) + OOH → Heme (Fe²⁺) + O₂ + H⁺

H₂O₂ + Heme(Fe²⁺) → Hemin (Fe³⁺) + OH + OH^–

圖|乙醇燃料催化水凝膠的設(shè)計(jì)與表征

研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)ALOD和HCS與乙醇的催化偶聯(lián)可以協(xié)同誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化，從而通過引發(fā)鐵死亡來有效抑制癌細(xì)胞的生長。在用原位形成的海藻酸鹽 (ALG) 水凝膠固定在腫瘤內(nèi)后，催化偶聯(lián)與反復(fù)的乙醇灌胃可導(dǎo)致持續(xù)的脂質(zhì)過氧化，從而抑制小鼠皮下 4T1 和 H22 腫瘤和大鼠原位N1S1肝癌的生長，達(dá)到與傳統(tǒng) PEI 治療相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?/span>

圖|飲酒促進(jìn)原位N1S1腫瘤模型的腫瘤治療

每天口服量相當(dāng)于一瓶啤酒

盡管飲酒的安全性存在爭議，但在小鼠和大鼠體內(nèi)進(jìn)行的體內(nèi)治療實(shí)驗(yàn)中，每天灌胃乙醇的劑量分別為7138.1 mg/m²和4386.2 mg/m²，相當(dāng)于體重為70公斤的人每天6503.1 mg/m²和3357.8 mg/m²的劑量。人體口服6503.1 mg/m²酒精的絕對(duì)量為12.15g，相當(dāng)于一瓶啤酒的酒精量(5vol.%，330mL)。

此外，已充分證明飲用的乙醇可通過呼吸和腎臟途徑從體內(nèi)排出，并在 24 小時(shí)內(nèi)被肝臟中的乙醇脫氫酶 (ADH) 和醛脫氫酶 (ALDH) 代謝為二氧化碳和水。還有，用于制備催化水凝膠的 ALG 和 HCS 也已被證實(shí)在體內(nèi)植入后能夠逐漸降解。因此，研究人員認(rèn)為該“飲酒”策略不會(huì)對(duì)大多數(shù)癌癥患者造成任何明顯的副作用，因此應(yīng)該能夠通過簡單地增加乙醇給藥的劑量來達(dá)到更好的治療效果。

圖|日常飲酒的安全性評(píng)價(jià)

小結(jié)

綜上所述，本文提出了一種概念驗(yàn)證的“飲酒”抗腫瘤策略，即利用口服乙醇為經(jīng)皮植入的催化水凝膠、ALG 封裝的 ALOD 和 HCS 提供燃料，以引發(fā)癌細(xì)胞的鐵死亡。這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了經(jīng)皮植入以乙醇為燃料的催化水凝膠是一種簡潔而有效的腫瘤治療策略，由于其優(yōu)異的生物相容性和易于操作，在未來臨床轉(zhuǎn)化治療HCC和其他腫瘤方面具有巨大潛力。此外，口服乙醇除了可以作為原位固定催化水凝膠的燃料來促進(jìn)腫瘤消融外，還可以作為一種替代麻醉劑來減輕腫瘤生長引起的疼痛，特別是對(duì)晚期腫瘤患者。

值得注意的是，本文所研究的是針對(duì)臨床前的癌癥治療模型，對(duì)于健康人群，請(qǐng)勿相信喝酒預(yù)防癌癥等說法。

參考文獻(xiàn)：

1. Percutaneous implantation of ethanol fueled catalytic hydrogel suppresses tumor growth bytriggering ferroptosis. Materials Today 2022.

https://doi.org/10.1016/j.mattod.2022.03.013

2. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00279-5