聚縮硫酮聚氨酯PTK-UR支架有吸收和促進傷口愈合組織再生的作用，范德堡大學生物醫學工程系的Craig L. Duvall教授團隊發現了在聚合物骨架的硫代縮酮鍵之間有7個聚乙二醇單元的親水性支架，可表現出對標于臨床金標準Integra雙層傷口矩陣的活性氧依賴性降解的特性和促進皮膚傷口愈合的作用。本研究成果于4月20日發表于Science Translational Medicine的封面上。
背景介紹：
糖尿病、肥胖和血管疾病使患者容易出現皮膚傷口愈合延遲或不完全愈合，從而導致下肢截肢和高復發率、死亡率。不愈合傷口有持續的輕度炎癥，伴隨有分泌炎癥細胞因子、蛋白分解酶和活性氧（ROS）的多形單核白細胞的流入。多孔、可吸收的生物材料可作為支架，支持細胞浸潤、組織形成而實現進一步的傷口愈合。與生物敷料相比，合成生物材料具有制造成本低，并且可以根據宿主的免疫和再生反應量身定制的特點。
高度多孔聚氨酯泡沫提供了相互連接的孔隙，允許有效的細胞浸潤和低材料重量，從而降低了生產成本和潛在炎癥或細胞毒性降解產物的數量。聚氨酯材料可通過含有多元醇或異氰酸酯組分的變化進行改變，異氰酸酯已經與脂肪族聚酯比如聚乳酸、PLGA、聚己內酯及其混合物，用于許多組織工程應用。然而基于聚酯的材料降解會釋放酸性產物，可激活不受控制的自催化降解機制并觸發炎癥。水解穩定，可被細胞產生的物質刺激降解的聚合物生物材料是一種有希望替代聚乙烯材料。
該課題組之前構建了一種基于聚硫代縮酮聚氨酯支架（PTK-UR），與聚酯材料相比，在大鼠傷口中提供了更長時間的控制降解動力學，并在大鼠和豬皮傷口中促進了穩定的組織整合。還發現了聚硫代縮酮交聯聚乙二醇馬來酰胺水凝膠可以促進小鼠組織浸潤和新生血管生成，證實了親水性聚硫代縮酮材料的生物相容性。
因此，本研究作者認為支架親水性是優化聚硫代縮酮聚氨酯支架的傷口愈合性能的重要參數。之前的研究表明，將高親水性聚合物（如PEG或兩性離子）整合到材料中可以增加支架降解，增加組織浸潤到可水解的聚酯聚氨酯材料中，在減少纖維化的同時觸發再生免疫表型。為此作者設計了一個ROS響應的聚硫代縮酮聚氨酯支架，聚硫代縮酮二醇組分的變化受控，在聚合物骨架的硫代縮酮鍵之間包含不同長度的乙二醇單元。
親水性最強的PTK-UR在豬皮上表現出高的ROS反應性，并表現出最好的促進組織浸潤、細胞外基質沉積和上皮再生的效果。在縮硫酮鍵的每一側上有7個PEG重復序列（EG7）。與表現疏水性的PTK-UR支架相比，EG7誘導的異物反應更低，再生免疫細胞群募集更多，1型炎癥減退。用EG7 PTK-UR支架處理的傷口具有更強的促進ECM生成及血管化的效果，促進傷口愈合結果與臨床金標準Integra雙層傷口矩陣相似。
研究思路：
作者假設了PTK-UR支架的親水性的增加會增加硫代縮酮基團與ROS的反應，從而改善支架ROS清除性能，最終促進體內物質吸收更快，更有利。這些研究的主要目的是確定PTK-UR支架親水性對傷口愈合的功能的重要性，并在重現全厚和缺血性皮膚傷口的臨床相關的豬皮模型上，根據目前的標準對PTK-UR的配方進行了測試。
親水支架的制備
PTK-UR親水性與乙二醇含量和log P值成正相關，根據不同的投料比制備了具有相互連接的多孔結構的聚氨酯泡沫。TK（硫代縮酮）鍵通過與ROS的不可逆反應而斷裂，其ROS依賴性降解機制也提供了抗氧化功能。以1,1，-二苯基-2苦肼為模型自由基的實驗結果顯示，PTK-UR支架的抗氧化活性明顯高于PE-UR支架。將NIH 3T3鼠成纖維細胞暴露于不同濃度的過氧化氫下，利用PTK-UR支架挽救細胞活性，顯示EG7 PTK制劑挽救細胞活力的程度顯著高于其他組，強調了PTK-UR支架清除ROS對細胞的保護作用。以上數據表明，親水性更強的聚氨酯支架中的多孔結構暴露縮硫酮，而提高了其抗氧化活性。
支架對豬傷口創面的影響
為了研究組織對支架的反應，將PE-UR和PTK-UR支架植入約克夏豬背部皮膚矩形傷口中，支架植入10天后，觀察到創面內有不同程度的支架整合，而和其他處理相比，EG7 PTK-UR處理觀察到傷口的組織整合和分布均勻性增加，同時顯示更強的組織浸潤與血管密度。對植入生物材料的炎癥反應決定了對皮膚傷口的組織修復質量，研究結果顯示EG7 PTK-UR顯示更少的中性粒細胞及炎癥相關mRNA的表達下降。
EG7 PTK-UR處理的豬缺血性傷口的傷口閉合、血流灌注和上皮再生增強
最后，使用手術灼傷在背側區域創建了4個雙足皮瓣，將EG7 PTK-UR或NovoSorb植入傷口，再將傷口閉合。相比起來，NovoSorb支架處理的傷口的炎癥顯著增加，而EG7 PTK-UR處理的傷口現實更高的上皮化，更低的驗證和更高的整體傷口愈合評分。這些數據支持EG7 PTK-UR支架有希望用于治療因缺乏血管供應而恢復受阻的皮膚傷口，并在多種傷口愈合情況下提供了相對于基準NovoSorb雙層傷口矩陣的改善。
小結：
該研究通過合成了一系列PTK-UR材料，利用ROS作為降解機制，同時實現了對ROS清除、免疫反應、血管化和組織修復質量的影響。與之前的TK類相似，EG7 PTK-UR被證明可以提供相對穩定的體內分解率，沒有自催化降解，實現機械地支持細胞浸潤，并在愈合的傷口內緩慢吸收。同時通過對親水性的改變，發現相對于更疏水的PTK-UR，EG7 PTK-UR支架與M1巨噬細胞和FBGCs顯著減少相關，疏水性支架引起更嚴重及持久的炎癥反應。
同時在本研究中存在的局限性也需要在未來的產品開發工作中被考慮。首先，研究基于測試PTK-UR在健康豬急性傷口中的再生能力，但是對慢性人類皮膚傷口的性能了解仍有限，慢性傷口可能與更持久的缺血、感染和潛在更高的氧化應激相關。為了治療慢性傷口，可能需要對材料機械性能進行調整。另外需要重視的是研究中傷口尺寸較小，單獨使用EG7 PTK-UR可能對促進較大的傷口上皮再生有較大障礙，因此在未來研究中使用更大尺寸的切除傷口或在皮膚損傷前喂食高脂飼料誘導糖尿病動物可能是有利的。
參考文獻：
Reactive oxygen species–degradable polythioketal urethane foam dressings to promote porcine skin wound repair. SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE 2022.
DOI: 10.1126/scitranslmed.abm6586
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abm6586
