大多數癌癥疫苗以肽抗原為靶點，由于將肽呈遞給 T 細胞的主要組織相容性復合物 (MHC) 分子存在巨大的個體差異，因此需要進行個性化。此外，腫瘤經常通過干擾肽呈遞的機制逃避 T 細胞介導的免疫，例如，MICA 和MICB 蛋白可以在腫瘤上表達，并向免疫系統發出“殺死我”的信號，但是腫瘤通常會通過脫落這些蛋白質來偽裝自己，這會阻止專門的自然殺傷 (NK) 細胞識別和破壞癌癥。在2018年，美國丹娜法伯癌癥研究院Kai W. Wucherpfennig等人在Science上報道了一種抗體的設計，這些抗體可防止人類癌細胞對細胞表面 MICA 和 MICB 的損失，進而使得免疫細胞可以對其進行殺傷作用。
近日，美國丹娜法伯癌癥研究院Kai W. Wucherpfennig等人對于該靶點再次進行進一步的研究，開發了一種針對腫瘤免疫逃逸機制的概念性全新癌癥疫苗，該疫苗可誘導多種 T 細胞和自然殺傷 (NK) 細胞群的協同攻擊。成果發表在Nature上。
該疫苗以MICA和MICB（MICA/B）應激蛋白為靶點，這些蛋白在許多類型的人類癌癥中因 DNA 損傷而被上調，但健康細胞的表達水平很低或無法檢測到。MICA/B作為配體，激活T細胞和NK細胞上的NKG2D受體，然而，許多人類腫瘤通過從細胞表面蛋白水解脫落MICA/B 來逃避這一重要的免疫識別途徑。據報道，去除MICA/B 蛋白可誘導 NKG2D 受體內化并抑制 NK 細胞功能。因此，該疫苗誘導的抗體旨在通過抑制蛋白水解裂解，來增加腫瘤細胞表面MICA/B蛋白的密度，增強樹突狀細胞向 T 細胞呈遞腫瘤抗原并增強 NK 細胞的細胞毒性功能。該疫苗以蛋白水解脫落位點MICA/B中高度保守的α3結構域為靶點，旨在通過T細胞和NK細胞誘導腫瘤免疫。研究人員有意省略α1–α2結構域，以避免誘導可能阻斷NKG2D受體結合的抗體。疫苗抗原的多價展示極大地增強了免疫原性，因此研究人員將MICB或MICA的α3結構域融合到幽門螺桿菌鐵蛋白的N端，形成由24個亞單位組成的顆粒。所有實驗均以鐵蛋白作為對照抗原。并且，利用最近開發的一種由粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和 CpG ODN 1826（佐劑）配制而成的中孔二氧化硅棒 (MSR) 可生物降解支架，用于疫苗遞送。
圖|疫苗設計
首先，研究人員通過小鼠和恒河猴驗證了該疫苗的有效性。在給恒河猴接種后，動物均產生了抗 MICA 和抗 MICB 抗體，并且恒河猴隨著隨后的加強免疫，滴度增加了 100 到1,000 倍。且接種后沒有臨床副作用或血液化學變化，這提供了疫苗安全性的初步證據。
隨后，研究人員對腫瘤中的免疫環境進行分析，與接受Ctrl-vax的小鼠相比，用MICB-vax免疫的小鼠腫瘤中的多效應淋巴細胞群高度富集，CD4+ T細胞富集29.3倍，CD8+ T細胞富集17.9倍，NK細胞富集38.9倍。此外，其相關基因和趨化因子顯著上調和表達增加。因此，這些數據表明，MICB-vax可以誘導多效應 T 細胞和 NK 細胞群有效募集到處于高度激活狀態的腫瘤中。對當前免疫療法耐受的通常由 MHC-I 抗原呈遞或 IFNγ 信號通路中基因的失活突變（或下調）介導，這會極大地損害 CD8+ T 細胞介導的腫瘤免疫。在對免疫耐受的腫瘤（B2m–/–和 Ifngr1–/–）實驗中，50-75% 的小鼠在 100 天后仍保持無腫瘤狀態，且其功效是由 NK 細胞和 CD4+T 細胞介導的，并且 CD4+ T 細胞在 NK 細胞募集到腫瘤中起重要作用。最后，研究人員研究了為什么NK細胞會被募集的機制。先前研究表明，cDCs（cDC1和cDC2）在將腫瘤抗原轉運到腫瘤引流淋巴結（tdLNs）中發揮重要作用，它們在此處引發抗腫瘤T細胞。通過實驗驗證，與接受 Ctrl-vax 的小鼠相比，用 MICB-vax接種的小鼠的 tdLNs 中遷移的 cDC1 和cDC2 細胞數量顯著增加。因此，MICB-vax 通過 CD4+ T 細胞依賴性機制誘導 cDC1 遷移到 tdLNs，并且在用MICB-vax 免疫的小鼠的腫瘤中，NK 細胞和 CD8+T 細胞的積累需要 cDC1 細胞。此外，還表明了MICB-vax接種處理的小鼠增強了 DCs對黑色素瘤抗原的體內攝取。圖|CD4+ T 細胞和 cDC1 細胞在 NK 細胞募集到腫瘤中的作用綜上所訴，所提出的疫苗設計通過多種效應細胞群（包括不同的 T 細胞和 NK 細胞群）實現了腫瘤免疫。疫苗誘導的抗體抑制了腫瘤細胞的蛋白水解MICA/B 脫落，增強了NK細胞的細胞毒性功能，并增加了cDC1介導的腫瘤抗原向 CD8+ T 細胞的交叉呈遞。但是，這項工作的一個限制是人類 MICA/B 蛋白必須在小鼠腫瘤細胞中表達，因為小鼠 NKG2D 配體與 MICA/B 的同源性有限。因此，這種方法還需要在癌癥患者的臨床試驗中進行評估，并且正在計劃進行首次人體臨床試驗。此外，這種疫苗也可能與局部放射治療結合使用，因為 DNA 損傷會增強癌細胞的 MICA/B 表達。1.Badrinath, S., Dellacherie, M.O., Li, A. et al. A vaccine targeting resistanttumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature (2022).https://doi.org/10.1038/s41586-022-04772-42.Ferrari de Andrade, L. et al. Antibody-mediated inhibition of MICA and MICBshedding promotes NK cell-driven tumor immunity. Science 359, 1537–1542 (2018).https://www.science.org/doi/10.1126/science.aao0505
