通訊作者：陰國印、Ignacio Funes-Ardoiz通訊作者單位：武漢大學(xué)、西班牙里奧哈大學(xué)六元環(huán)己烷是重要的生物活性分子結(jié)構(gòu)，目前人們發(fā)展了合成含取代基的環(huán)己烷，但是還沒有特定對映體立體結(jié)構(gòu)的含取代基環(huán)己烷的方法學(xué)。有鑒于此，武漢大學(xué)陰國印、西班牙里奧哈大學(xué)Ignacio Funes-Ardoiz等報道發(fā)展了一種普適性模塊化方法學(xué)合成取代基修飾的立體結(jié)構(gòu)環(huán)己烷，這種反應(yīng)方法通過“鏈行走”催化機理在反應(yīng)中對亞甲基環(huán)己烷中間體實現(xiàn)較好的動力學(xué)控制。通過反應(yīng)機理研究，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)產(chǎn)物立體選擇性是通過環(huán)己烷的鄰位引入立體位阻硼酸酯官能團實現(xiàn)。該反應(yīng)方法能夠用于復(fù)雜結(jié)構(gòu)生物活性分子進(jìn)行后期官能團化修飾，反應(yīng)產(chǎn)物與目前的交叉偶聯(lián)反應(yīng)方法學(xué)有顯著區(qū)別。三維立體有機分子在生物活性分子中廣泛應(yīng)用，并且通過設(shè)計立體結(jié)構(gòu)，顯著改善分子的生物活性和性質(zhì)，因此發(fā)展合成飽和環(huán)烷烴的方法學(xué)得到人們的廣泛關(guān)注。其中鄰位分別具有平面和垂直方向取代基的環(huán)己烷（1,2-順式、1,3-反式、1,4-順式）非常重要，是應(yīng)用廣泛的藥物分子重要結(jié)構(gòu)，比如三期抗癌藥物linrodostat、氧化甾醇受體LXR-β、組胺H3R ADS10227。通常這種結(jié)構(gòu)的環(huán)己烷能夠呈現(xiàn)比熱力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)更好的生物活性。圖1. 含有立體結(jié)構(gòu)環(huán)己烷的重要分子圖2. 反應(yīng)的熱力學(xué)/動力學(xué)產(chǎn)物分析傳統(tǒng)方法對環(huán)己基取代的交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常生成熱力學(xué)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)產(chǎn)物（1,2-反式、1,3-順式、1,4-反式），無法根據(jù)動力學(xué)生成特定立體結(jié)構(gòu)。通過三個取代基修飾的烯烴進(jìn)行加氫、或者對1,1-雙官能團取代烯烴進(jìn)行氫官能團化，能夠生成目標(biāo)立體選擇性產(chǎn)物。作者基于前期研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)金屬氫化物試劑能夠?qū)腥〈沫h(huán)己烷進(jìn)行立體選擇性還原，同時根據(jù)烯烴的轉(zhuǎn)移雙官能團化官能團化方法，在此基礎(chǔ)上設(shè)計發(fā)展將大體積官能團修飾在亞甲基環(huán)己烷的外環(huán)結(jié)構(gòu)位點，從而生成三個官能團修飾的具有明確立體結(jié)構(gòu)的環(huán)己烷。通過設(shè)計和反應(yīng)條件優(yōu)化、催化劑配體優(yōu)化，通過Ni催化轉(zhuǎn)移碳硼化反應(yīng)，對亞甲基環(huán)己烷進(jìn)行硼官能團原位轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)了立體選擇性合成官能團修飾環(huán)己烷。該反應(yīng)方法學(xué)中，硼酸酯官能團起到控制立體選擇性、提供官能團位點，通過C-B官能團化進(jìn)一步分子修飾的多種作用。圖4. Ni催化反應(yīng)設(shè)計過程反應(yīng)以叔丁基亞甲基環(huán)己烷（1）、B2Pin2（2）、氯甲苯（3）作為反應(yīng)物，Ni(acac)2作為鎳金屬鹽，LiOMe添加劑，在NMP/二氧六環(huán)混合溶劑和35 ℃進(jìn)行反應(yīng)，對配體進(jìn)行篩選，考察對立體選擇性的影響。發(fā)現(xiàn)使用PyrOx (L6)與Ni(acac)2配合作為預(yù)催化劑實現(xiàn)了較好的立體選擇性，反應(yīng)產(chǎn)物中以>99:1的選擇性生成1,4-順式立體結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)物為HBPin替換B2Pin2，反應(yīng)產(chǎn)率顯著降低，維持對映選擇性（83:1），但是立體選擇性顯著降低（順式/反式=5:1）。因此，作者認(rèn)為這個現(xiàn)象是因為催化劑與HBPin預(yù)活化過程中生成Ni-H中間體導(dǎo)致，這同時說明BPin結(jié)構(gòu)在控制立體選擇性過程的重要作用。進(jìn)一步的，作者通過DFT計算模擬，驗證了BPin對于這種非常有趣的立體選擇性的控制能力。作者通過DFT計算對Ni-H轉(zhuǎn)移插入步驟進(jìn)行模擬，發(fā)現(xiàn)通過PyrOx配體與硼酸酯官能團，反應(yīng)通過順式轉(zhuǎn)移插入的能壘比反式轉(zhuǎn)移插入能壘低3.7 kcal/mol。反應(yīng)方法學(xué)的拓展和應(yīng)用4-取代亞甲基環(huán)己烷的兼容性。通過反應(yīng)物兼容性拓展，結(jié)果顯示反應(yīng)對多種取代基（包括烷基、酯基、芳基；（9-25, 29-31）雜原子(26-28)）兼容，而且反應(yīng)對體積較小的甲基(32)同樣能夠?qū)崿F(xiàn)立體選擇性。反應(yīng)生成的環(huán)己烷結(jié)構(gòu)產(chǎn)物（20, 23-25）能夠用于液晶材料。3-取代亞甲基環(huán)己烷、2-取代亞甲基環(huán)己烷都表現(xiàn)兼容性。此外，除了六元環(huán)環(huán)己烷，該反應(yīng)對七元環(huán)哌啶（42-44）同樣具有比較好的兼容性。由于該反應(yīng)條件溫和，因此對廣泛的官能團兼容，芳基溴化物（13）、酯基（16-19）、酚基（21）、氰基（22）、縮酮（25）、芐酯（26）、亞胺（27）、酰胺（28）。為了確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，作者通過單晶X射線衍射方法對多種產(chǎn)物分子的立體選擇性進(jìn)行確認(rèn)（13, 16, 22, 25, 27, 28, 32, 41）。復(fù)雜有機分子。作者發(fā)現(xiàn)，該反應(yīng)對一系列復(fù)雜有機分子兼容，包括八氫吲哚（45）、石膽酸（46）、諾卡酮（47）、?酮（48）、丙酸屈烷酮（49）都能夠以立體選擇性方式得到目標(biāo)產(chǎn)物立體結(jié)構(gòu)。此外，含九元環(huán)的丁香烯氧化物（50）、含五元環(huán)的雌二烯二酮-3-酮（51）都以較好的立體選擇性生成特定目標(biāo)產(chǎn)物。此外，作者還對反應(yīng)安裝的硼酸酯進(jìn)行C-B官能團化，驗證了該反應(yīng)對產(chǎn)物衍生化的優(yōu)勢。作者還將開發(fā)的反應(yīng)方法學(xué)與現(xiàn)有交叉偶聯(lián)反應(yīng)方法學(xué)進(jìn)行考察，驗證了反應(yīng)方法學(xué)的優(yōu)勢。Yangyang Li, Yuqiang Li, Hongjin Shi, Hong Wei, Haoyang Li, Ignacio Funes-Ardoiz*, Guoyin Yin*, Modular access to substituted cyclohexanes with kinetic stereocontrol, Science, 2022, 376 (6594), 749-753DOI: 10.1126/science.abn9124https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn9124
