第一作者：Hui Zhou
通訊作者：成貴娟、Benjamin List
通訊作者單位：香港中文大學、馬克斯·普朗克煤炭研究所
立體選擇性酶催化反應在許多化學催化反應中取得優異的效果，特別是小分子的催化轉化。基于“鎖匙理論”（lock-and-key theory），酶催化劑具有限域效應催化活性位點，這種催化活性位點針對特定結構的反應物具有非常好的適應性，化學催化劑通常缺乏這種限域效應。比如在酮和HCN作為反應物制備氰醇（cyanohydrins）能夠通過多種類型的催化劑，包括生物催化劑、無機催化劑、有機催化劑。
有鑒于此，2021年諾貝爾化學獎得主、馬克斯·普朗克煤炭研究所Benjamin List和香港中文大學（深圳）成貴娟等人報道發展了具有限域催化作用的有機催化劑，能夠對包括2-丁酮在內的大量脂肪酮、芳香酮進行對映選擇性氰基硅基化，反應在合成醫藥活性產物的過程中，實現了優異的立體選擇性（98:2 e.r.），效果比其他催化劑的效果更好。本文研究結果說明通過設計限域催化劑，能夠在小分子的不對稱催化轉化過程中實現類似酶催化劑的效果，而且這種催化劑具有廣泛的底物兼容。
限域催化
酶催化劑在催化反應過程中對底物具有的分辨能力是其他催化方法難以實現的一種獨特效應，而且酶催化位點通常只能接受一個底物分子。由于酶催化劑在催化反應過程中形成的區域選擇性、立體選擇性、對映選擇性，為發展其他類型的高性能催化劑提供經驗。特別是對于小分子底物的催化反應，發展具有優異選擇性（尤其是對映選擇性）的催化劑更加困難。
圖1. 分析2-丁酮的立體選擇性合成的挑戰
酮的選擇性催化是個非常困難的課題，雖然人們發現酶催化、Ir催化劑催化酮還原為醇的反應能夠實現較好的立體選擇性，但是通過碳親核試劑進行的親核加成反應通常表現非常弱的立體選擇性，同樣的通過HCN對酮進行加成的反應也面臨著立體選擇性低的問題。目前人們只能通過羥基腈裂解酶（hydroxynitrile lyases）才能實現較好的氫氰化立體選擇性（93.5:6.5），當使用手性硫脲或者Ti-salen催化劑進行催化反應僅僅表現非常低的立體選擇性。
有機催化劑設計
圖2. 目前2-丁酮不對稱合成的方法學（分別為酶催化、有機催化劑催化、過渡金屬催化）
作者根據近期人們發展的限域型強酸催化劑出發，對該反應的立體選擇性進行控制。作者之前發現，限域催化劑氮二磷酰亞胺（IDPi, imidodiphosphorimidate）具有比較好的立體選擇性催化性能，而且通過硅對抗陰離子具有的導向催化作用，因此作者發現硅烷-IDPi有機催化劑能夠催化2-丁酮的不對稱氰基硅烷化反應，這種催化劑通過硅基氧羰基對抗陽離子與IDPi陰離子之間的離子成對作用，導致催化劑暴露一個界面，從而在氰基的sp親核試劑進攻過程中實現立體選擇性。
圖3. 反應設計
圖4. 反應機理
反應條件及底物兼容
通過對IDPi催化劑進行結構篩選，發現IDPi 2具有最好的催化立體選擇性和催化活性，實現了化學計量比的產率和98:2的e.r.選擇性，催化反應活性是迄今為止報道的最好結果。此外，還發現了多個具有前景的催化劑結構（IDPi 3-5），通過使用IDPi 2-5催化劑，拓展反應的底物兼容，當酮的烷基鏈長度不同，能夠以90-97 %的產率合成氰醇硅醚，同時e.r.選擇性達到93:7-98:2。
圖5. 脂肪酮的兼容
脂肪酮兼容。當底物含有氯取代基，反應生成相應的硅基氰醇化物（13-14），產率分別達到94 %、95 %，立體選擇性達到95:5 e.r.；當底物含有烯取代基，反應同樣取得較好的反應效果（15），產率達到92 %的同時保持92.5:7.5的e.r.立體選擇性；含有保護基團的底物同樣能夠生成相應產物，含有羥基保護基的底物能夠以95 %的產率和87:13的e.r.立體選擇性進行。此外，該反應兼容環酮（17）、修飾芳基的脂肪酮（19-29）等反應物，芳基官能團的電子效應和取代效應都不會對反應的立體選擇性產生影響。
圖6. 芳基酮的兼容
芳基酮兼容性。發現含有供電子效應（Me, OMe）、拉電子效應（F, Cl, Br, CF-3）官能團的芳香酮都能夠進行反應，反應的產率能夠達到適中或者優異，能夠達到優異的立體選擇性，但是可能需要更高的催化劑擔載量。
含有堿性適中的雜環取代基（糠基或者噻吩基）的底物同樣能夠反應（42-44），是西安適中或者優異的產率和較高的立體選擇性。類固醇衍生物（45）大分子底物同樣展示了優異的產率（92 %）和立體選擇性（>95:5）。
圖7. 復雜分子的合成
放大量合成。對4-苯基丁烷-2-酮底物進行克級量合成，實現了95 %的產率和95:5 e.r.立體選擇性。另外，合成的三級氰酸衍生物分子可以簡單的轉化為天然產物、生物活性分子、藥物活性分子。比如將反應生成的23產物進行衍生化，能夠分別生成對應的氨基醇46、氰酸47、有機醛48、惡唑啉49，反應過程具有條件溫和、操作簡單、步驟簡介的優點，而且轉化過程中，立體結構得以維持。此外，作者還進行克級量合成消炎藥COX-2抑制劑（51）的重要中間體2-羥基-2-甲基丁酸（50）。
參考文獻：
Zhou, H., Zhou, Y., Bae, H.Y. et al. Organocatalytic stereoselective cyanosilylation of small ketones. Nature 605, 84–89 (2022)
DOI: 10.1038/s41586-022-04531-5
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04531-5
