1981年度諾貝爾化學獎獲得者吉爾伯特（W. Gilbert）提出了“RNA世界”的假說。DNA和RNA是構成活細胞遺傳物質(zhì)的主要信息載體——它們將諸如此類的核酸置于大多數(shù)生命起源理論的核心。特別是，目前流行的理論“RNA世界”假說認為，在DNA和蛋白質(zhì)進化之前，自我復制的 RNA 分子既可以作為信息載體，也可以作為生化過程的催化劑。然而，這一假設并不能解釋如今蛋白質(zhì)為何、如何以及何時取代 RNA 成為現(xiàn)代細胞中最大和最多樣化的催化劑，而RNA 主要將其功能降低為信息存儲，這是進化中最神秘的先有雞還是先有蛋的難題之一。近日，慕尼黑大學Thomas Carell等人表明僅僅由RNA組成的世界是不可能的，生命更可能是從部分RNA和部分蛋白質(zhì)的分子開始的。成果發(fā)表在Nature上。
RNA 和蛋白質(zhì)之間的相互作用仍然是可以說是最基本的細胞過程的核心：翻譯。那么，翻譯是如何在生命起源以前的地球上出現(xiàn)的？2019年的一篇Nature已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，化學過程可以驅(qū)動肽（氨基酸短鏈）的非編碼逐步延伸。此外，還有報道稱，在沒有核糖體的情況下，由RNA模板引導的肽鍵形成，涉及負載有氨基酸的單個核苷酸。但是，在沒有核糖體的情況下實現(xiàn)編碼蛋白質(zhì)合成的過程仍然難以捉摸。
我們知道，DNA和RNA主要由四個“標準”核苷酸組成，每個核苷酸都含有一個特定的堿基：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶（DNA）或尿嘧啶（RNA）。然而，DNA和RNA通常也包括非標準核苷酸，它們是標準核苷酸的修改版本。在其關鍵的細胞作用中，這些修飾的核苷酸通過穩(wěn)定和多樣化tRNA的三級（3D）結構，以及協(xié)調(diào)tRNA與mRNA的堿基配對，參與翻譯。非標準核苷酸的普遍存在表明它們在生命出現(xiàn)和進化的早期就存在。該課題組先前表明，修飾核苷（缺少磷酸基的非標準核苷酸），包括那些堿基連接有氨基酸的核苷，可以與規(guī)范的核苷一起合成。然而，如果在生命出現(xiàn)之前，修飾和未修飾的核苷確實混合在一起，那么主要由四個標準核苷酸組成的RNA序列是如何出現(xiàn)來執(zhí)行 RNA 在現(xiàn)代生物學中進行的復制和催化過程的呢？受非標準核苷酸參與生物mRNA編碼蛋白質(zhì)合成的啟發(fā)，該課題組現(xiàn)在表明，含有這些核苷酸的RNA分子可能在生命起源前地球上驅(qū)動逐步肽合成中發(fā)揮了作用。作者報告了一種將氨基酸或肽加載到 RNA 分子末端核苷酸（供體鏈）的非標準堿基上的過程。在兩個這樣的核苷酸修飾的RNA分子之間形成雙鏈體，使得氨基酸或肽能夠轉移到雙鏈體中的另一條RNA鏈（受體鏈）上的非標準堿基上，或轉移到附著在該堿基上的新生肽上。換句話說，這個轉移步驟要么在受體的非標準堿基上啟動肽合成，要么在該堿基上延長新生肽。圖|如何實現(xiàn)基于 RNA 的肽合成的概念所報道的反應發(fā)生的條件很可能發(fā)生在生命起源之前的地球上。作者還觀察到多個供體 RNA 與單個受體的同時結合允許在多個 RNA 位置發(fā)生肽合成。肽合成過程涉及嵌合肽-RNA中間分子的生成，其中新形成的肽橋接供體和受體 RNA 形成發(fā)夾狀結構，增加 RNA 雙鏈體的熱力學穩(wěn)定性。對這些和其他肽-RNA 嵌合體的觀察表明，短RNA序列之間的雙鏈形成是可以實現(xiàn)的，克服了短互補RNA分子之間的無輔助堿基配對不能為有效的非酶RNA延伸提供足夠穩(wěn)定的相互作用的問題。此外，肽-RNA嵌合體可能是原始系統(tǒng)進化的平臺，在原始系統(tǒng)中，肽驅(qū)動催化過程，RNA指導核酸的復制。該研究還證明，該化學反應是穩(wěn)健的，因為作者證明了它的有效性（它以相對較高的產(chǎn)率生成產(chǎn)品）、具有一系列偶聯(lián)劑（生成肽-RNA中間體所需）和一個大型氨基酸庫。然而，逐步的肽延伸需要供體RNA至少包含三個核苷酸，這與現(xiàn)代翻譯中使用的密碼子系統(tǒng)是一個有趣的平行。供體和受體 RNA 之間的互補程度決定了在存在競爭性 RNA 分子的情況下肽合成的效率：加載到高度互補的 RNA 序列上的氨基酸比互補性較低的競爭序列上的氨基酸更有效地轉移，因為它們形成了更穩(wěn)定的供體-受體雙鏈體。圖|肽在 RNA 上不同位置的平行生長、堿基配對和 RNA-肽合成循環(huán)的影響該研究的系統(tǒng)缺乏讀取 RNA序列中編碼的遺傳信息并將其翻譯成特定肽段的能力，就像現(xiàn)代翻譯中發(fā)生的那樣。然而，作為一種可能的生命起源前系統(tǒng)，它對現(xiàn)代肽合成是有吸引力的，因為它為分子識別開辟了道路，可用于隨后進化的系統(tǒng)中，以解碼RNA受體中的序列，并將它們特異性地定位于RNA供體中的互補序列。綜上所述，本文提出的肽合成為含有非標準核苷酸的RNA序列提供了一種替代功能，并可能促進標準RNA序列的進化選擇，以實現(xiàn)復制和催化功能。該新發(fā)現(xiàn)有趣地強調(diào)了早期地球上可能存在的“肽-RNA世界”：標準和非標準核苷酸可能在推動生命出現(xiàn)方面具有正交的化學作用，分別是核酸復制和肽合成的關鍵。在更高的生化復雜性水平上，RNA可能充當肽合成的模板，而肽橋可能用于穩(wěn)定短RNA雙鏈體。無論今天的肽合成機制的化學祖先是否涉及修飾的核苷酸，研究生命的組成部分（肽和核酸）之間可能的協(xié)同作用，對于推進我們對將生命起源前化學與現(xiàn)代生物學聯(lián)系起來的軌跡的理解至關重要。1. Müller, F., Escobar,L., Xu, F. et al. A prebiotically plausible scenario of an RNA–peptide world. Nature 605, 279–284 (2022).https://doi.org/10.1038/s41586-022-04676-32. A possible pathtowards encoded protein synthesis on ancient Earth. Nature 605, 231-232 (2022)https://doi.org/10.1038/d41586-022-01256-3
