骨骼肌是人體最大的組織，在急性損傷后具有很大的恢復(fù)其結(jié)構(gòu)和功能的能力。這種再生能力是由于肌肉干細(xì)胞 (MuSC)，它們通常處于稱為靜止?fàn)顟B(tài)的休眠狀態(tài)。受傷后，來(lái)自垂死肌纖維和各種組織駐留和浸潤(rùn)細(xì)胞類型（包括炎癥細(xì)胞）的信號(hào)導(dǎo)致 MuSC 激活并促進(jìn)其肌肉再生活動(dòng)。盡管損傷微環(huán)境中存在的不同信號(hào)的整合是肌肉修復(fù)和重建靜態(tài)干細(xì)胞庫(kù)的關(guān)鍵，但肌肉干細(xì)胞如何適應(yīng)改變的局部微環(huán)境尚不完全清楚。
成果簡(jiǎn)介
近日，加拿大渥太華大學(xué)F. Jeffrey Dilworth等人表明，MuSC 激活了細(xì)胞外基質(zhì)蛋白透明質(zhì)酸 (HA) 的產(chǎn)生，這是克服來(lái)自損傷生態(tài)位的抑制性炎癥信號(hào)、退出靜止?fàn)顟B(tài)和啟動(dòng)肌肉修復(fù)所必需的。
肌肉修復(fù)的新通路
肌肉損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變與 MuSC 表觀遺傳勢(shì)能（epigenetic landscape）的重要變化有關(guān)。他們研究了含有 Jumonji結(jié)構(gòu)域的蛋白 3 (JMJD3) 和 X 染色體 (UTX) 上普遍轉(zhuǎn)錄的TPR 蛋白的作用，這兩種酶負(fù)責(zé)去除抑制性修飾三甲基化組蛋白 H3 賴氨酸 27。無(wú)論是肌肉干細(xì)胞中的哪一種酶，他們都發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白質(zhì)在肌肉再生中具有不同的作用。JMJD3 主要參與 MuSC 激活的早期步驟，而 UTX 在隨后的 MuSC 增殖和分化中起重要作用。在特定的 JMJD3 靶標(biāo)中，作者確定了基因透明質(zhì)酸合成酶 2 (Has2)，它編碼 HA 生物合成中的關(guān)鍵酶，對(duì)MuSC激活很重要。因此，小鼠 MuSC 中的 JMJD3消融導(dǎo)致受損生態(tài)位中HA沉積減少。值得注意的是，在 JMJD3 MuSC 特異性缺失時(shí)觀察到的 MuSC 活化和肌肉再生缺陷可以通過(guò)用HA合成抑制劑 4-甲基傘形酮處理野生型小鼠進(jìn)行表型復(fù)制。此外，用HA治療可以部分挽救 JMJD3 MuSC 特異性缺失的缺陷。
總的來(lái)說(shuō)，這些數(shù)據(jù)表明 JMJD3-HAS2-HA 通路在肌肉修復(fù)中起著關(guān)鍵作用。在未來(lái)，確定負(fù)責(zé)肌肉損傷時(shí)JMJD3激活的上游信號(hào)通路將很重要。此外，了解其他干細(xì)胞是否使用相同的分子開關(guān)來(lái)適應(yīng)炎癥狀況并進(jìn)行組織修復(fù)可以幫助確定潛在的治療靶點(diǎn)。
圖|JMJD3和 UTX 在肌肉再生中發(fā)揮非冗余作用，其中 JMJD3 是損傷誘導(dǎo)的衛(wèi)星細(xì)胞活化所必需的。
簡(jiǎn)單地講：在沒(méi)有肌肉損傷的情況下，肌肉干細(xì)胞 (MuSC) 處于休眠狀態(tài)。肌肉損傷后，MuSC 上調(diào)含有 Jumonji 結(jié)構(gòu)域的蛋白 3 (JMJD3) 的表達(dá)，從而抑制透明質(zhì)酸合酶 2 (Has2) 啟動(dòng)子；由此產(chǎn)生的HAS2蛋白增加了透明質(zhì)酸的產(chǎn)生。這種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白保護(hù) MuSC 免受巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子的抑制，從而使 MuSC 增殖和組織修復(fù)。
圖|透明質(zhì)酸保護(hù)肌肉干細(xì)胞
透明質(zhì)酸的雙重作用
透明質(zhì)酸不僅是維持組織結(jié)構(gòu)和剛性的細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，而且對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用和調(diào)節(jié)微環(huán)境中可溶性因子的局部濃度也很重要。這在肌肉再生的背景下尤其相關(guān)，其中 MuSC 和各種炎癥細(xì)胞相互協(xié)調(diào)修復(fù)過(guò)程。肌肉損傷后，MuSC 會(huì)刺激組織駐留的巨噬細(xì)胞來(lái)吸引循環(huán)炎癥細(xì)胞。最初需要這些細(xì)胞來(lái)去除死細(xì)胞并為新肌肉騰出空間。它們還產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，包括干擾素-γ (IFN-γ) 和白細(xì)胞介素-6 (IL-6)，它們通過(guò)刺激 MuSC 增殖發(fā)揮肌肉再生作用。值得注意的是，該研究證明 IFN-γ 和 IL-6 會(huì)阻礙MuSC的激活，并且需要HA來(lái)克服這種抑制，從而使 MuSC 被激活并有助于肌肉再生。
研究人員還表明，HA 并不是 MuSC退出靜止?fàn)顟B(tài)本質(zhì)上所必需的。僅當(dāng) MuSC 暴露于炎癥微環(huán)境時(shí)才需要 HA。事實(shí)上，在沒(méi)有炎癥的情況下，不能產(chǎn)生HA的MuSC 對(duì)損傷也表現(xiàn)出明顯的完整激活。這增加了一種令人興奮的可能性，值得進(jìn)一步研究，即HA不僅僅是為了保護(hù)肌肉免受炎性細(xì)胞因子的負(fù)面影響，而且HA及其受體可能是損傷生態(tài)位中促進(jìn)再生的信號(hào)。
圖|HA并入MuSC的ECM允許退出靜止?fàn)顟B(tài)
值得未來(lái)研究的點(diǎn)
在肌肉再生過(guò)程的后期，炎癥細(xì)胞會(huì)改變它們的基因表達(dá)和代謝程序，并刺激 MuSC 融合和分化以構(gòu)建新的肌肉組織。這些過(guò)程是解決炎癥、組織恢復(fù)和恢復(fù)體內(nèi)平衡所必需的。確定 MuSC 產(chǎn)生的 HA 是否有助于在肌肉再生的這一階段整合信號(hào)和調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用將是一件有趣的事情。
先前的體外研究發(fā)現(xiàn)，在促進(jìn)肌肉細(xì)胞增殖的同時(shí)，HA 抑制了它們的分化。研究人員表明 HA 水平在靜態(tài)的 MuSC 生態(tài)位中非常低，并且在再生過(guò)程中受到動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，在 MuSC 激活時(shí)達(dá)到峰值。除了由透明質(zhì)酸合酶合成外，HA 水平還受降解控制，降解由幾種以組織特異性方式表達(dá)的透明質(zhì)酸酶進(jìn)行。 HA 降解是否有助于肌肉損傷修復(fù)后 MuSC 恢復(fù)靜態(tài)是未來(lái)需要研究的一個(gè)相關(guān)方面。
在面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（FSHD）的細(xì)胞模型中已經(jīng)報(bào)道了異常HA積聚，防止HA積聚可減少病理癥狀。因此，研究增加或持續(xù)的HA生產(chǎn)是否通過(guò)干擾肌肉內(nèi)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)而促進(jìn)FSHD將是有趣的。與HA水平改變相關(guān)的另一種情況是老化，皮膚結(jié)締組織和滑膜關(guān)節(jié)液中的HA減少。因此，HA面霜和注射劑被用于減少皺紋或關(guān)節(jié)炎治療。肌肉細(xì)胞產(chǎn)生HA的改變是否有助于細(xì)胞外基質(zhì)成分的異常沉積和衰老中肌肉組織再生潛力的降低仍有待研究。總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現(xiàn)的JMJD3-HAS2-HA通路及其在肌肉損傷后肌肉激活中的中心作用為理解損傷反應(yīng)和開發(fā)肌肉疾病治療開辟了許多新途徑。
參考文獻(xiàn)：
K. Nakka et al., JMJD3 activated hyaluronan synthesis drives muscle regeneration in an inflammatory environment. Science 377, 666 (2022).
DOI: 10.1126/science.abm9735
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm9735
