各種各樣的生物過程，如胚胎發(fā)生、組織修復(fù)和癌癥轉(zhuǎn)移，都依賴于單個細(xì)胞的遷移或通過稱為集體細(xì)胞遷移 (Collective cell migration, CCM) 的過程協(xié)調(diào)細(xì)胞簇的移動。遷移細(xì)胞或簇之間的相互作用及其底物的機(jī)械性能已在體外和最近在體內(nèi)得到廣泛研究。因此，已確定較硬的基質(zhì)有利于單個細(xì)胞和 CCM，體外證據(jù)支持遷移細(xì)胞的彈性特性及其環(huán)境直接依賴的觀點。然而，最近的計算機(jī)和體外證據(jù)表明，當(dāng)細(xì)胞置于柔軟表面上時，例如在一些體內(nèi)環(huán)境中觀察到的那些表面時，情況可能并非如此。因此，在動態(tài)和復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中遷移的細(xì)胞或細(xì)胞群是否以及如何調(diào)整它們相對于底物的機(jī)械性能仍不清楚。
鑒于此，葡萄牙古爾班基安科學(xué)研究所Elias H. Barriga等人使用非洲爪蟾頭部神經(jīng)嵴（Neural crest, NC）的集體遷移作為模型，研究了遷移細(xì)胞群與其體內(nèi)天然基質(zhì)之間的機(jī)械相互作用，其中，該模型這是一種機(jī)械敏感的胚胎細(xì)胞群，其侵襲能力已被比作癌癥。
在體內(nèi)CCM啟動時降低簇剛度
NC在神經(jīng)板的邊緣形成，很明顯，它們的CCM是由頭部中胚層的硬化機(jī)械觸發(fā)的，頭部中胚層是NC簇內(nèi)的細(xì)胞在體內(nèi)用作遷移基質(zhì)的組織。然而，NC 是否響應(yīng)中胚層硬化而調(diào)整其彈性特性以及介導(dǎo)這種響應(yīng)的分子機(jī)制仍然未知。
為了解決這個問題，研究人員首先使用體內(nèi)原子力顯微鏡（iAFM）測量了野生型中胚層和 NC 從非遷移到遷移階段的表觀彈性模量（此處稱為剛度）。iAFM 測量顯示，NC 剛度在 CCM啟動時降低，達(dá)到與該階段在中胚層中記錄的值相似的值。這些結(jié)果表明，位于軟基質(zhì)上的遷移簇不一定是軟的，并且堅硬的表面并不總是會導(dǎo)致細(xì)胞簇變硬。相反，研究人員觀察到中胚層硬化似乎降低了體內(nèi) NC 的彈性特性。也就是說，這些遷移簇中的細(xì)胞響應(yīng)于基底硬化而動態(tài)降低其剛度，從而觸發(fā)CCM。
圖|NC 細(xì)胞在體內(nèi) CCM 啟動時降低其剛度
機(jī)制探索
接下來，研究人員探索了 NC 調(diào)整其彈性特性以集體遷移的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，微管乙?；臏p少對于體內(nèi) NC CCM 的啟動至關(guān)重要。進(jìn)一步研究表明，這種行為是由涉及 Piezo1 介導(dǎo)的微管去乙?；臋C(jī)械敏感途徑介導(dǎo)的。此外，研究發(fā)現(xiàn)，即使在軟基質(zhì)中，也可以通過生化降低微管乙?；瘉泶碳ぜ?xì)胞簇遷移，這表明最佳的簇與基質(zhì)剛度比與 CCM啟動有關(guān)。
圖|微管去乙?；试S在體內(nèi)發(fā)生 CCM
圖|Piezo1 通過微管乙酰化微調(diào) NC 力學(xué)，以允許體內(nèi) CCM 的啟動
直接或間接影響？
然而，微管乙?；欠褚灾苯踊蜷g接的方式影響細(xì)胞剛度仍然難以捉摸。根據(jù)該領(lǐng)域目前的知識，研究人員預(yù)料至少存在三種情況：
（1）微管乙?；梢灾苯佑绊懠?xì)胞力學(xué)，因為乙?；⒐芨€(wěn)定和更硬，不像脫乙酰化微管；
（2）微管乙?；ㄟ^控制 GEF-H1 的活性和肌動球蛋白收縮性來發(fā)揮作用；
（3）由于體內(nèi)遷移環(huán)境的復(fù)雜性和動態(tài)性質(zhì)，可能出現(xiàn)場景1和場景2的組合。無論觀察結(jié)果是直接還是間接影響，研究數(shù)據(jù)都將微管去乙?；ㄎ粸闄C(jī)械分子反饋回路的關(guān)鍵參與者，NC 細(xì)胞通過該回路在體內(nèi) CCM 開始時介導(dǎo)簇剛度的降低。
圖|微管去乙酰化調(diào)節(jié) NC 細(xì)胞剛度
細(xì)胞剛度降低足以遷移
研究還表明，誘導(dǎo)低乙?；阋允笴CM在柔軟的天然底物中進(jìn)行。該結(jié)果證實，無論環(huán)境的機(jī)械性質(zhì)如何，降低細(xì)胞剛度足以使細(xì)胞遷移。進(jìn)一步研究這些觀察結(jié)果可能會影響我們對癌細(xì)胞遷移等過程的理解，因為最近的數(shù)據(jù)表明，這些細(xì)胞經(jīng)常遷移穿過軟粘彈性天然組織；而且在某些惡性情況下癌細(xì)胞變得更柔軟。
圖|軟細(xì)胞集群在兼容的原生環(huán)境中遷移
小結(jié)
總的來說，該工作揭示了基質(zhì)硬化導(dǎo)致遷移集群內(nèi)細(xì)胞剛度的降低，并且這種意想不到的機(jī)械細(xì)胞反應(yīng)對于體內(nèi)CCM至關(guān)重要，因為它允許集群在響應(yīng)基質(zhì)硬化時實現(xiàn)最佳的細(xì)胞-基質(zhì)剛度比。從機(jī)制上講，研究人員發(fā)現(xiàn)這種底物介導(dǎo)的 NC 剛度降低是通過 Piezo1 調(diào)節(jié)微管去乙?；瘉韺崿F(xiàn)的。因此，該研究數(shù)據(jù)有可能影響我們處理需要 CCM 的幾種生理和病理過程的方法，例如胚胎發(fā)生、組織修復(fù)和癌癥侵襲。
值得注意的是，2018年，在倫敦大學(xué)學(xué)院Roberto Mayor課題組做博后的Elias H. Barriga作為第一作者在Nature上發(fā)表了關(guān)于組織硬化通過觸發(fā)體內(nèi)集體細(xì)胞遷移來協(xié)調(diào)形態(tài)發(fā)生的研究，為該研究發(fā)表奠定了重要的基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
Marchant, C.L., Malmi-Kakkada, A.N., Espina, J.A. et al. Cell clusters softening triggers collective cell migration in vivo. Nat. Mater. (2022).
https://doi.org/10.1038/s41563-022-01323-0
