學生生涯中總是會遇見那么幾個腿上打著石膏的男孩，在同學們的矚目之下拄著拐杖與周圍格格不入。但是對于這些骨折的人來說，老老實實治療幾個月就能重新走上綠茵場了。而另外一群人卻只能一輩子坐在輪椅上，甚至只能躺在病床上。對于這些的截癱的病人，他們中的大多數因為外傷或腫瘤等原因導致了其脊髓受到了損傷，阻斷了神經信號從運動皮層向肌肉的傳遞。目前，針對這些傷病的研究證明可以通過臨時神經康復裝置在恢復患者運動功能來改善生活質量。神經假體電子可以有效可靠地將生物信號重定向到繞過受損的神經組件并恢復運動功能。
這種神經電子假體可以模擬生物傳入和傳出神經并通過電信號驅動傳遞感覺和運動信息，正在成為實現仿生電子皮膚、智能機器人和神經康復設備的重要技術。模擬生物神經信號處理和功能的人工外周神經可以用于恢復受損的生物信號通信。此類系統用于大腦定向肢體運動的實際應用需要對肢體進行協調和主動控制。所以除了通過人工外周神經發出信號外，在神經康復裝置中實現本體感覺是恢復適當運動和身體位置感的必要條件。
近日，美國斯坦福大學鮑哲南院士與韓國首爾大學李泰雨教授開發了一種可拉伸的神經形態植入物（SNEN），可以恢復患有神經運動障礙小鼠腿部的協調和平滑運動，使動物能夠踢球，走路或跑步。神經形態性植入物通過從興奮性突觸后電生理信號并提供本體感覺反饋來模擬人工傳出神經。該裝置以低功耗運行，由水凝膠電極組成，該電極連接到可拉伸晶體管，該晶體管包含有機半導體納米線（模擬人工突觸），通過離子凝膠連接到含有碳納米管應變傳感器（模擬人工肌梭）的人工本體感受器。這種具有本體感覺反饋的可拉伸電子設備可能推動用于神經康復的神經形態裝置領域向前邁出新一步。
SNEN設計理念：
SNEN的概念是繞過脊柱或神經受損部位并向肌肉發送電信號，以實現受損神經的功能替代。為了演示這一概念，SNEN被連接到小鼠的腿或背部。SNEN由可拉伸組件組成，包括由碳納米管（CNT）應變傳感器構成的人工本體感受器，由有機半導體納米線、離子凝膠以及軟水凝膠電極構成的可拉伸突觸晶體管。
將動作電位（AP）信號施加到人工本體感受器上，隨后信號傳遞到突觸晶體管。CNT應變傳感器（人工肌梭）用于檢測肌肉應變并調節人工本體感受器的輸出電壓。在模擬反饋控制實驗中，將突觸前電壓脈沖施加到人工突觸晶體管的柵極上，并利用突觸后的漏極輸出信號刺激小鼠腿部的肌肉。在人工突觸晶體管中，隨著突觸前柵極電壓尖峰（AP）的頻率從1 Hz增加到11 Hz，漏極讀取的激發后突觸電流（EPSC）增加，這種反應模擬生物突觸中的增強作用。將50 Hz的AP交替應用于兩個突觸晶體管，這兩個突觸晶體管分別連接到屈肌和伸肌，可以發現這些設備產生了清晰的EPSC響應。
圖 SNEN各組件設計與作用
SNEN刺激肌肉收縮：
為了量化肌肉收縮如何受到頻率fAP的影響，將單個突觸晶體管連接到麻醉小鼠后肢的膝關節屈肌。隨著fAP從1 Hz增加到11 Hz，小鼠后肢最大角位移從6.67°增加到40°。通過1~50Hz的fAP刺激來測量小鼠后肢的等距力。隨著fAP的增加，最大力從 39 mN 增加到 412 mN。發生這種變化是因為肌肉收縮反應從低fAP時的弱收縮變為高fAP時強直性收縮。逐漸增加的肌肉力量和平滑的腿部運動是通過突觸晶體管響應突觸后信號增強來實現的，這種反應明顯不同于肌肉力量的突然增加然后減少，以及使用恒定振幅的電脈沖通過常規刺激引起的劇烈腿部運動。為了模擬同步運動，研究者連接了兩個突觸晶體管，一個連接到屈肌，一個連接到伸肌。以1 s的間隔交替施加50 Hz的AP到突觸晶體管上，并刺激每塊肌肉實現了順序性的伸展和彎曲。
圖 SNEN刺激肌肉收縮
人工本體感受器和功耗分析：
本體感覺是基本運動功能的必要條件，而缺乏本體感覺反饋會降低運動能力并損害肌肉。因此，在神經系統疾病患者中恢復本體感覺的運動功能長期以來一直是醫學和生物工程的目標。作者團隊展示了一種人工本體感受器來檢測腿部運動并防止肌肉過度拉伸。人工本體感受器與人工突觸一起形成了一個閉合的反饋回路。由CNT組成的傳感器用于模擬肌梭并檢測腿部的伸展。
EPSC可以通過腿部的伸展和應變傳感器的電阻R1的升高來下調。對于較大的應變，分壓電路通過增加R1來降低突觸晶體管的有效門控電壓。通過電路的V2來控制本體感受器的靈敏度用。這種負反饋限制了突觸晶體管EPSC的增強。根據施加的V2，最大 EPSC 從 1.03 μA（V2= 0 V，低靈敏度反饋）限制到0.73 μA （V2= 1.5 V，高靈敏度反饋）。人工傳出神經應同時具有興奮性和抑制性突觸反應，以防止肌肉過度拉伸。因此，本體感覺反饋對于有效實時地限制興奮性突觸反應和由此產生的肌肉收縮是必要的。在存在反饋的情況下，腿部屈曲運動是穩定的，但在沒有反饋的情況下，運動會由于過度應激而搖晃。這種設計還可以傳遞重復運動過程中的人工本體感覺，以防止過度勞累引起的肌肉損傷。
應變傳感器電阻的增加導致電流減少，從而降低“開啟”狀態下的功耗。具體而言，SNEN的功耗約為4.55 μW（“開”狀態）和~5.33 μW（“關閉”狀態）。對SNEN系統陣列功率計算的仿真表明，其功耗（6.1 mW）比由單晶體管/單應變傳感器陣列組成的系統低兩個數量級。之所以損耗減少，是因為 SNEN 系統僅在響應事件時運行，而帶有微處理器的硅集成電路芯片則是連續工作。
圖 人工本體感覺
SNEN與雙足行走：
在實際運動中對使用SNEN的可行性,通過垂直支撐懸掛的小鼠進行了演示。輸入信號被施加到連接到右后腿伸肌的突觸晶體管上。對輸入信號模式進行調節，以控制腿部的擺動運動。EPSC信號足以引起伸肌的急劇收縮，因此腿可以完全擺動并將球踢到比后腿長度更大的距離。
SNEN還實現了雙足行走運動。一個突觸晶體管連接到左腿的屈肌和右腿的伸肌，而另一個晶體管連接到左腿的伸肌和右腿的屈肌。每個SNEN的交替輸入信號誘導的雙足行走運動。通過調整輸入AP，實現了從慢走到跑步。這些結果表明，SNEN有可能為活體動物提供運動。
圖 SNEN與雙足行走
補充圖 SNEN與“踢球”
SNEN的電生理信號：
此外，為了證明SNEN在神經康復裝置中的適用性，在運動期間從動物的主要運動皮層記錄的神經信號，以用作人工傳出神經的突觸前輸入信號。從公共數據集中抽取兩個單個單元記錄神經元的電生理數據。兩個神經元的放電模式被用作突觸晶體管的柵極電壓。具有高放電速率（34.8 Hz）的神經元1觸發了比具有低放電速率（2.8 Hz）的神經元2更高的EPSC增強幅度。
該設備可以處理來自多個神經元的電輸入。從公共數據集中提取7個單個單元記錄神經元的電生理數據。設定兩組預突觸輸入信號，分別為五個神經元（1-5號）的組合信號投射到SNEN A，另外為五個神經元（3-7號）的組合信號投射到SNEN B。SNEN A與屈肌連接，SNEN B與伸肌連接。該裝置作為軸突小丘的類似物，多個神經信號以不同的發射速率輸入，并產生輸出一個總EPSC。然后，通過I / V轉換器將EPSC轉換為電信號激活肌肉。在整個過程中，SNEN接收運動皮層的神經信號并開始肌肉運動，繞過脊髓和周圍神經系統。交替刺激兩塊肌肉，并執行不同的角度擺動運動。SNEN可以將單個單元電生理信號傳遞到肌肉并引起肌肉運動，因此有可能通過使用由一個應變傳感器和突觸晶體管組成的簡單裝置從大腦中獲取神經信號并控制肢體運動。
圖 SNEN與電生理信號
小結：
作者團隊報告了一種可延伸的仿生傳出神經（SNEN）。SNEN使用模擬AP和細胞外記錄的公共神經數據作為輸入信號，以繞過脊髓刺激麻醉小鼠腿部的肌肉。有機可拉伸的人工突觸可以穩定地將神經信號傳遞給肌肉。與生物自主運動類似，SNEN中的放電速率決定了小鼠腿部的運動和最大力量。作者團隊還演示了一種人工肌梭，它通過使用應變傳感器檢測肌肉長度的變化，并實現負反饋回路。這種本體感覺功能可防止由于肌肉過度拉伸而導致的肌肉損傷。此外，通過在活體動物中實施“踢球”和“行走/跑步”等幾種運動，SNEN顯示出治療退行性神經疾病引起的運動障礙的前景。
這項工作表明，通過軟神經接口和可拉伸的電子系統，可以在活體哺乳動物中引發協調和復雜的腿部運動。這是邁向未來人工神經系統的一步，可以作為一種低功耗神經形態假肢裝置，通過傳遞運動皮層的信號實現肢體運動。在未來，使用神經可塑性原理的SNEN等簡單系統可能代表了一種有前途的生物工程技術，用于幫助運動障礙患者產生自主運動，避免了使用重型和復雜電子設備。
參考文獻：
Yeongjun Lee, Yuxin Liu, Dae-Gyo Seo, et al. A low-power stretchable neuromorphic nerve with proprioceptive feedback. Nat Biomed Eng. 2022 Aug 15.
https://www.nature.com/articles/s41551-022-00918-x
