傳統的癌癥治療方法，例如化學療法和放射療法結合手術切除，不足以治療侵襲性腦腫瘤（例如，多形性膠質母細胞瘤 (GBM)）。盡管進行了標準護理手術、放療和化療，膠質母細胞瘤患者的中位總生存期為16-21個月，五年生存率為 5.6%。這主要是因為GBM細胞的耐藥性和抗輻射性，導致治療后腫瘤復發或轉移。腫瘤的受控加熱已被用作治療各種腫瘤的有效方法，并且可能有助于根除這些耐藥細胞。
因此，開發侵入性較小且針對腫瘤的加熱程序，例如基于納米粒子的光熱療法，可以為改善 GBM 治療和延長生存期提供機會。
鑒于此，斯坦福大學Ada S. Y. Poon、Hamed Arami等人重新審視了光熱療法的概念，并開發了一種新的遠程控制方法，用于對自由行為小鼠的腦腫瘤進行連續和長期的光熱療法，無需重復開顱手術，可實現對腦腫瘤的遠程治療。此外，這也是首次在清醒動物中進行按需連續光熱治療的報告，有望減少臨床轉化障礙，并可針對不同腫瘤進行可行的修改。
圖|無線光熱治療腦腫瘤
該研究團隊開發的策略基于兩個關鍵組件：金納米星和無線發光設備。
金納米星
研究人員使用星形金納米粒子作為光熱劑，因為它們在 NIR 范圍內具有有效的表面等離子體特性、生物相容性和易于合成以及表面功能化。該光熱劑由活性單層拉曼報告分子（trans-1,2-bis(4-pyridyl)-ethylene (BPE)）組成，并涂有 Cy5 標記的PEG分子。納米顆粒被標記有 Cy5 和 BPE 分子，以便使用近紅外熒光 (NIRF) 和拉曼（表面增強拉曼光譜）成像在腫瘤及其周圍的正常腦組織內進行追蹤。此外，PEG 分子增強了它們在腫瘤微環境中的穩定性，使其能夠在腫瘤中選擇性擴散，因為它們增強了滲透和滯留。
圖|用于腦腫瘤光熱加熱的納米粒子設計
無線發光裝置
研究人員選擇了 13.56?MHz（NFC 頻段）進行無線電力傳輸，因為不同商業產品的可用性以及與更高頻段相比組織吸收顯著降低，允許在輻射安全范圍內安全地將如此高的功率水平傳輸到納米粒子指導方針。最終器件在植入前涂有 2 μm 厚的聚對二甲苯 C 層，以防止水分擴散并延長其植入后壽命。無線發光裝置被植入頭皮下方和光學窗口上方，顱骨通過手術減薄。通過激活放置在動物下方的射頻發射器，該裝置用近紅外光照射大腦，近紅外光穿透組織（約1厘米），并將能量傳遞給納米星。
圖|設計用于在長期（15?天）治療周期內遠程控制觸發納米粒子在大腦中的光熱效應的占空比 NIR 發射裝置
顯著延長小鼠生存期
作者將這兩個組件結合在一個治療系統中，該系統滿足從發射器到無線設備再到納米星的能量傳輸效率的嚴格要求。使用該系統，他們每天為患有膠質母細胞瘤的小鼠的大腦遠程提供 15 分鐘的光熱療法。與僅接受一種治療成分或未接受治療的對照組相比，該治療方案顯著延長了患有人膠質母細胞瘤衍生腫瘤的無胸腺小鼠的生存期。在另一項研究中，該方案還延長了具有同基因腫瘤的免疫功能小鼠的生存期，當與每日給藥替莫唑胺（一種廣泛用于膠質母細胞瘤化療的藥物）結合使用時，效果甚至更強。
圖|自由行為小鼠腦腫瘤的無線光熱療法
這些驚人的結果為一系列臨床可能性打開了大門。幾乎所有膠質母細胞瘤患者的第一次手術切除后，腫瘤都會復發，最常見于原始病變邊界的 2 cm 內。在手術切除期間，可以將無線發光裝置植入腫瘤腔內，用于治療后期的復發。由于光熱療法的機制獨特，它可以與其他療法（如化學療法和免疫療法）相結合，以增強抗腫瘤作用。傳感器也可以集成到設備中，以測量腫瘤對治療的反應，并將數據傳輸給臨床醫生，臨床醫生可以使用它來確定最安全和最有效的治療計劃。
然而，為了使這些誘人的可能性成為臨床現實，仍然需要克服重大挑戰。
1）首先，需要在人類中確定納米星的最佳給藥途徑和頻率。特別是在腫瘤中維持治療量的納米星可能需要向系統增加藥物輸送能力。
2）其次，光傳輸系統需要適應更大的人類大腦。通過增加光劑量或優化光分布，可能需要將有效照射深度擴展到至少 2 厘米——大多數腫瘤復發的深度。
3）第三，需要對無線系統進行改善以供患者使用。理想情況下，患者只需在頭頂佩戴一個可編程發射器，即可在家中方便地自行進行治療。
小結：
綜上所訴，研究人員設計了一個可植入且靈活的生物電子平臺，以觸發納米粒子在腦腫瘤中的光熱治療反應，以實現按需和護理點治療周期。該納米顆粒被設計為在使用無線供電發光設備激活時在腦腫瘤微環境中產生統一的治療作用。納米粒子能夠精確治療腫瘤，而對周圍正常腦組織沒有任何明顯的加熱效應。日常治療以無線方式進行，無需任何額外的手術或中斷小鼠的正常活動。這些結果表明該治療方法在臨床 GBM 治療應用中的有效性，特別是當它與標準治療方式（如化學療法和放射療法）以及研究療法（如免疫療法）相結合時。
此外，該研究論文也是緬懷已故的國際著名醫學影像、分子影像巨匠Sanjiv Sam Gambhir教授，他在準備手稿期間因癌癥去世。而且他年輕的兒子也曾因腦膠質瘤去世。他曾全身心地投入到拯救兒子的努力中，盡管他非常了解膠質母細胞瘤患者的治療結果，但他仍然堅信：不止于此，還可以試試。
這一精神仍然鼓勵著他的團隊，他們將不同領域的尖端工具結合起來，以新的方式應對這一致命疾病。
Sanjiv Sam Gambhir教授，美國醫學科學院院士、斯坦福大學醫學院放射學系主任、分子影像中心主任。在Science、Nat Biotechnol、Nat Med、Nat Nanotechnol、Nat Method、Ca-Cancer J Clin等國際頂級期刊發表論文600余篇，是分子影像學領域 的國際領軍專家。其團隊主要研究方向是分子影像探針的研發，在腫瘤的早期檢測、早期成像及治療方面處于國際頂尖水平，特別是在藥物的臨床轉化和應用領域有著卓著的成績。
參考文獻：
Arami, H., Kananian, S., Khalifehzadeh, L. et al. Remotely controlled near-infrared-triggered photothermal treatment of brain tumours in freely behaving mice using gold nanostar?s. Nat. Nanotechnol. (2022).
https://doi.org/10.1038/s41565-022-01189-y
