背景
2020年，全世界約有60萬婦女死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，其中腫瘤已擴(kuò)散到身體其他部位。這種疾病部分是由基因改變引起的，DNA分析表明，癌癥之間的基因變化差異很大。腫瘤學(xué)家現(xiàn)在使用多基因DNA測序來識別每個人癌癥的驅(qū)動基因改變，并嘗試提供匹配的靶向治療——一種阻斷由特定改變激活的分子機(jī)制的治療。盡管這種方法被廣泛使用，但仍不清楚如何最好地使用結(jié)果，并且?guī)缀鯖]有證據(jù)表明該方法可以改善結(jié)果。
歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會（ESMO）分子靶點(diǎn)臨床可操作性量表(ESCAT) 旨在改進(jìn)對臨床使用的基因組測序的解釋。ESCAT 是一個框架，根據(jù)有關(guān)其作為臨床目標(biāo)的價值的證據(jù)，將基因組改變分為六個等級。在嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)中，Level?I表示與基因組改變相匹配的藥物已被證明有效；level?II 意味著與基因組改變相匹配的藥物與初步的療效證據(jù)相關(guān)，但對個體的益處不太確定。超過?II級，匹配的藥物/基因組改變的功效充其量只是假設(shè)性的。
成果簡介
為了評估基因組測序及其ESCAT解釋的臨床益處，巴黎薩克雷大學(xué)Fabrice Andre等研究人員進(jìn)行了一項名為SAFIR02的比較隨機(jī)試驗(yàn)，以評估評估了通過基因組學(xué)識別治療靶點(diǎn)的臨床效用，以及該方法在解釋基因組報告中的效用。成果發(fā)表在Nature上。
試驗(yàn)概述
總共有 1,462 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了基因組分析，其中646名發(fā)生了可以靶向的基因組改變。其中，238 人參加了隨后的兩項試驗(yàn)，將標(biāo)準(zhǔn)化療與與個體基因組改變相匹配的靶向治療進(jìn)行了比較。根據(jù)被阻斷的基因組改變的 ESCAT 分類評估靶向治療的功效。
圖|基于基因組分析評估靶向治療的隨機(jī)試驗(yàn)設(shè)計
靶向有效與基因組的關(guān)系
該試驗(yàn)表明，當(dāng)根據(jù) ESCAT 將基因組改變分類為 I 級或 II 級時（調(diào)整后的風(fēng)險比，0.41），與基因組學(xué)相匹配的靶向治療延長了疾病進(jìn)一步進(jìn)展之前的時間（稱為無進(jìn)展生存期）。在亞組分析中，與維持化療相比，對于癌癥具有不屬于I級或II級的 ESCAT 改變的患者，未觀察到無進(jìn)展生存期的改善（未調(diào)整的風(fēng)險比，1.15）。（注：風(fēng)險比為 1 表明兩個治療組之間的生存率沒有差異。）也就是說，當(dāng)與先前與藥物敏感性相關(guān)的基因組改變相匹配時，靶向治療可提高生存率。
SAFIR02試驗(yàn)提供的證據(jù)表明基因組測序可以改善一部分人的結(jié)果。它表明基因組測序結(jié)果應(yīng)該僅用于指導(dǎo)根據(jù) ESCAT 的癌癥具有 I/II 級基因組改變的人的治療決策。
圖|根據(jù)治療組和 ESCAT等級的 PFS
總結(jié)與展望
? 盡管本研究的重點(diǎn)是轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但其主要發(fā)現(xiàn)應(yīng)該適用于其他類型的癌癥，但這應(yīng)該在進(jìn)一步的試驗(yàn)中進(jìn)行檢驗(yàn)。
? 未來的靶向藥物開發(fā)和臨床試驗(yàn)也可能增加歸類為 ESCAT I 級或 II 級的突變數(shù)量。
? 本研究使用的藥物數(shù)量有限，并未正式測試特定的 DNA 測序技術(shù)。
? 癌癥精確醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的下一個前沿是將DNA、RNA、蛋白質(zhì)和腫瘤微環(huán)境的概況整合到指導(dǎo)治療決策的全面描述中。將應(yīng)用數(shù)學(xué)與實(shí)驗(yàn)生物學(xué)相結(jié)合的研究將旨在根據(jù)這些定制的分子描述對每個人的癌癥生物學(xué)進(jìn)行建模。
因此，靶向治療決策應(yīng)基于基因組改變與臨床相關(guān)的確鑿證據(jù)。
參考文獻(xiàn)：
Andre, F., Filleron, T., Kamal, M. et al. Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature (2022).
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05068-3
