基于生物或者化學動力的混合納米機器人的開發在近年逐漸成為了研究熱點，尤其是今年，包括但是不限于Nature Materials、Science Robotics、Advanced Materials等頂刊上發表了多篇相關工作。這些納米機器人的共同點在于能夠推動自己，自主響應生化線索并攜帶有效載荷量的治療藥物。對于生物動力的納米機器人而言，以細菌為載體是一種主要研究思路。因為它們具有免疫調節能力以及某些細菌菌株表現出的先天性腫瘤歸巢和優先定植能力。生物混合納米機器人的設計旨在通過對外部刺激響應，進而實現體外對其無線控制。其中，磁場控制因為具有深層組織滲透能力和臨床安全性而備受關注。盡管基于磁性細菌的微型機器人是有前途的藥物遞送劑，但到目前為止，鑒于它們的磁性控制策略的限制，它們的臨床轉化潛力也受到限制。將它們吸引到目標位點的靜態場梯度存在根本的缺點，特別是在深部腫瘤的背景下。使用靜態磁場本質上依賴于納米機器人相對于目標位點的位置信息。因此，這種控制策略不適合全身注射，因為這會導致微型機器人在體內分散分布。為了克服上述靜態梯度磁場驅動磁性納米機器人的種種缺陷。近日，瑞士蘇黎世聯邦理工大學S Schuerle教授率領其團隊提出了基于一種磁力矩驅動的細菌納米機器人，用于實現高效的跨生物屏障運輸。該細菌納米機器人基于一種混合驅動策略，利用磁力矩驅動與細菌自主運動，以增強磁螺旋桿菌AMB-1攜帶脂質體（MTB-LP）對腫瘤的滲透能力。與靜磁場刺激不同，均勻旋轉磁場（RMF）可以在臨床尺度下實現對納米機器人的系統性控制。RMF的驅動策略增加了MTB的屏障穿透能力。RMF驅動可以實現磁性納米機器人的同時驅動和感應檢測，可用于實時監控和閉環操作優化。同時可以通過靜磁場疊加來實現RMF驅動的空間選擇性。RMF可增強細菌納米機器人位移并提供獨特的控制優勢：研究基于磁力矩的運動是否可以增強MTB對生物屏障的滲透，利用Transwell實驗進行評價。與皿內RMF和DMF相比，皿外RMF顯著提高了MTB的穿透力，同時MTB的滲透并未破壞屏障結構。與沒有磁暴露的對照相比，頻率在 1 到 20 Hz 之間的皿外驅動始終導致更高的滲透。與DMF或梯度磁場不同，RMF可同時驅動和監測MTB，從而能夠在操作期間調整參數，以改善定位和滲透。當暴露在RMF下時，MTB的整體磁矩隨時間而波動變化，從而可以測量周圍環路中產生的感應電壓。MTB的磁化強度相對于RMF發生相移，反映了細菌磁響應的相位滯后。將實驗數據與分析數據進行比較，以評估MTB產生的檢測信號是否表現出預測特性。受磁粉成像（MPI）中門控場運用的啟發，疊加靜磁場最近已被證明是一種控制策略。通過靜態磁場抑制非目標位點的磁力矩，而其余區域仍然可以被RMF驅動。總之，這些研究表明，與其他控制策略、相比，RMF可能為無線控制的微型機器人運輸提供獨特的優勢。圖 RMF 增強位移，并實現了對 MTB 的感應檢測和靶向控制鑒于RMF對MTB跨細胞屏障作用的影響顯著，作者團隊試圖使用COMSOL Multiphysics中的計算模型來解釋穿透增強的機制。近期研究表明，內皮在動態機械作用下形成間隙，這獨立于癌癥或免疫細胞遷移的影響。將細胞-細胞接觸的隨機間隙形成納入模型中，以解釋內皮細胞的動力學。模型顯示，暴露于DMF的MTB中只有6.6%越過了屏障，而暴露于RMF的MTB中有20%越過了屏障。在DMF的靜態條件下，細菌只有在最初接近細胞-細胞連接時才穿過單層。相比之下，RMF下的MTB沿著單層平移，這使得細菌能夠探索模型單層表面并增大了通過細胞間間隙的概率。總體而言，這些發現證明了，基于磁力矩的平移運動引起的細菌對內皮屏障表面探索是促進MTB穿透增強的主要機制。進一步研究體外血管穿透模型。在Transwell上室培養人微血管內皮細胞（HMEC-1），用于模擬靜脈內給藥后將遇到的內皮屏障。MTB-LP復合物作為靶向藥物遞送的活體納米機器人，整合了傳統治療性納米載體的適應性和磁性載藥平臺的功能。MTB-LP添加到Transwell上室并施加皿外RMF1小時。與DMF相比，皿外RMF驅動使MTB-LP穿透高了4.6倍。暴露于DMF的MTB-LP濃度與無磁場處理的對照組相當。進行了跨內皮電阻測量和LY排斥試驗，發現MTB穿透不會影響單層完整性。在證明了RMF可以增強MTB的穿透單層內皮屏障能力后，接下來在人乳腺癌（MCF-7）腫瘤球模型中檢MTB-LP對腫瘤滲透的能力。MCF-7細胞中高水平的E-鈣粘蛋白表達有助于形成強烈的細胞-細胞粘附，使其成為模擬難以穿透腫瘤的理想模型。腫瘤的共聚焦圖像顯示，MTB-LP偶聯物在RMF驅動后能夠滲透進入到無血管球體的深層區域，并且熒光強度隨著深度的增加而增加。與對照組相比，RMF驅動組的熒光強度值始終較高，熒光峰值出現在80 μm處。對于80 μm深度腫瘤切片的強度分布曲線顯示，與對照相比，驅動組中MTB-LP的分布存在明顯的集中趨勢。相比之下，驅動組的總體熒光強度值更高，腫瘤球中心區域的熒光信號更高。進一步研究MTB-LP隨時間推移在腫瘤定植情況。120小時后，驅動組和對照組在球體內均可檢測到MTB。此外，隨著時間推進MTB的分布范圍變窄。這種積累增強可能歸因MTB傾向缺氧環境，并自發向腫瘤球中心缺氧部位移動。總體而言，這些發現表明，磁力矩驅動與基于細菌缺氧環境親和的靶向相結合，導致該平臺強大的腫瘤定植效能。圖 基于RMF驅動增強了3D腫瘤球中MTB的藥物遞送在RMF驅動體外實驗結果的激勵，接下來通過小鼠模型研究實際生物體內的RMF驅動的MTB治療效果。基于MTB使用全身給藥，因此磁場不能在腫瘤部位有意義地施加。不論是RMF組還是陰性對照組，腫瘤中均檢測到熒光信號，表明細菌自發的在腫瘤中積累。與對照相比，暴露于RMF的腫瘤小鼠的信號高出3.16倍。除肝臟外，在大多數主要器官中檢測到非常低的信號。將收獲的腫瘤勻漿并放入MTB培養基中。8天后，所有管中都存在磁響應的顆粒，表明腫瘤勻漿含有活MTB。同時收獲的細菌懸浮液均表現出磁響應性。對腫瘤進行組織切片，在腫瘤中約1mm深度處收集的切片顯示驅動組的MTB滲透更明顯。與對照相比，暴露于RMF的樣品的總體信號更高。連續橫向腫瘤切片的平均熒光強度總和顯示，驅動組遞送的MTB量比對照高2.1倍。這些結果與體外實驗結果相呼應，證明了磁力矩驅動在增強腫瘤藥物遞送方面的潛力。生物混合納米機器人與特定的控制策略相結合時，有效增強腫瘤定植，大大改善細菌癌癥治療的臨床可轉化性前景。使用磁場增強磁響應性納米機器人治療的努力通常依賴于強大的靜態場梯度將藥物載體吸引到目標位點。這種方法具有內在的局限性，縮小了其臨床轉化的潛力。磁場隨著與偶極子距離的立方而減小，并且靜磁場梯度減小得更快。這意味著滿足臨床需求的靜態磁場將脫離現實情況。相反，RMF可以實現臨床相關尺度上應用，有著更好的臨床轉化前景。磁力矩驅動的運動與基于氧梯度細菌自主運動，被證明是一種高效的混合控制策略，用于增強活體納米機器人跨越各種生物屏障的運輸。在兩種體外模型中，由應用RMF驅動的穿透明顯優于DMF和陰性對照。計算模型表明，磁力矩驅動的平移運動導致MTB對細胞表面探索的增加，是引發穿透增強的主要機制。該策略的體外結果可以在體內高度復雜的生物環境中復制。對于暴露于RMF的腫瘤，可以實現全身給藥的MTB顯著積累。鑒于這種MTB菌株在靜脈注射后仍然可實現治療目的，未來的研究可以納入更長的時間點，以促進基于氧梯度自主運動在腫瘤核心中的積累，以及從脫靶部位進一步清除細菌。T Gwisai, N Mirkhani, M G Christiansen, et al. Magnetic torque-driven living microrobots for increased tumor infiltration. Sci Robot. 2022 Oct 26;7(71):eabo0665.https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scirobotics.abo0665
