同位素標記的小分子對于藥物分子的發展、理解生物體的生物化學過程非常關鍵，但是目前構建碳原子標記的α-氨基酸仍具有非常大的困難和挑戰，目前的方法通常在合成步驟的早期安裝同位素原子。這導致C標記分子的高昂價格，同時C標記的分子種類非常罕見，而且難以應用11C標記的分子（11C t1/2=20 min）。
有鑒于此，加拿大阿爾伯塔大學Rylan J. Lundgren、渥太華大學Benjamin H. Rotstein等報道醛作為催化劑，驅動*CO2（*=14,13,12）與α-天然氨基酸變體分子之間進行同位素羧基交換反應，從而對蛋白質氨基酸以及其他含有大量官能團的非天然氨基酸變體進行C同位素標記。作者研究，認為該反應的機理是通過*CO2與亞胺-羧酸鹽中間體之間生成容易發生脫羧反應的亞氨基丙酸鹽。調節催化劑的親電性是避免非可逆醛分子消耗的關鍵。通過預先生成亞胺羧酸鹽中間體的方式，能夠快速方便的對α-氨基酸進行后期放射性11C-標記。
奧胡斯大學Karoline T. Neumann等總結該項工作，并討論工作意義。
調節催化劑的電子結構，發現當4-茴香醛（20 mol %）作為催化劑，Cs2CO3作為堿，以13CO2作為碳標記分子，在二甲亞砜溶劑和70 ℃反應24 h，實現了最好的反應條件。能夠以71 %的分離收率合成13C標記的(±)-苯丙氨酸，13C標記的比例達到75 %。通過這種合成方法，成功的將蛋白質氨基酸以及非天然氨基酸變體轉變為13C標記產物分子，尤其需要指出的是，這種合成方法能夠生成能夠用于研究代謝過程的同位素分子。該反應方法兼容多種多樣的芳基鹵化物，而且具有較高程度的同位素標記效果，產物能夠用于金屬催化偶聯進行官能團轉化。
進一步的研究，發現這種合成方法學能夠用于14C同位素標記，比如能夠通過Ba13CO3與苯丙氨酸通過同位素交換實現14C標記。通過調節反應條件，能夠將具有放射性的11C進行標記。由于11C原子的半衰期僅僅20 min，因此合成過程中事先生成亞胺-羧酸鹽是快速合成目標同位素標記分子的關鍵。
反應機理。作者通過多種多樣的實驗，提出反應過程通過醛和氨基酸形成的亞胺羧酸鹽中間體捕獲*CO-2，生成氨基丙二酸（aminomalonate）中間體。氨基丙二酸中間體在溫和反應條件中容易進行單脫羧反應，從而事先了同位素標記。而且反應機理研究發現，單獨的亞胺無法驅動羧酸化反應，只有當形成烯醇化α-羧酸鹽物種才能夠實現羧酸交換。
作者發現催化反應循環過程中的每個步驟都具有可逆性，因此最大量的*CO2交換是基于熱力學控制。當同位素的引入數量非常低時，是因為催化劑分解的速率比羧酸交換反應的速率低。
意義。首先，這種碳原子同位素標記的方法在溫和條件進行；其次，同位素*C標記的α-氨基酸分子對于藥物發展和醫療成像領域具有廣泛應用前景；最后，這項工作的關鍵在于脫羧-羧酸化反應，這種方法與之前報道的方法不同，因為以前的方法中需要對羧酸進行預先活化，或者需要在底物分子安裝特殊的官能團。這項工作的缺點是：反應生成的*C標記產物是消旋態的形式，因此發展對映選擇性的同位素標記可能在將來非常重要。
參考文獻：
Bsharat, O., Doyle, M.G.J., Munch, M. et al. Aldehyde-catalysed carboxylate exchange in α-amino acids with isotopically labelled CO2. Nat. Chem. (2022).
DOI: 10.1038/s41557-022-01074-0
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01074-0
Neumann, K.T., Skrydstrup, T. Enriched amino acids. Nat. Chem. (2022)
DOI: 10.1038/s41557-022-01089-7
https://www.nature.com/articles/s41557-022-01089-7
