目前全球已有超過5.37億人患有糖尿病，患者不單需要忍受長期治療所帶來的痛苦，并且還面臨血糖失衡所引起的各類并發癥。在健康人體內，胰島細胞能夠精準調控日常血糖水平波動。餐后血糖水平的升高會刺激胰島β細胞分泌更多的胰島素用于降低血糖。而隨著血糖的下降，胰島素的分泌速度隨之減緩，并通過胰島α細胞分泌的胰高血糖素促進糖原分解進一步維持血糖平衡。因此，在不同情況下動態調節胰島素和胰高血糖素之間的平衡，對血糖管理至關重要。盡管在過去的幾十年間，人們通過模擬胰腺分泌機制，開發了多種葡萄糖響應型遞送系統用于糖尿病的治療。但實現胰島素和胰高血糖素兩者的動態釋放仍面臨很多挑戰，如何實現血糖長期穩態控制并降低低血糖發生的風險仍是胰島素臨床使用的難點。近日，浙江大學藥學院、金華研究院團隊開發了一種用于胰島素和胰高血糖素閉路遞送的葡萄糖響應性透皮微針貼劑，以實現更優的血糖調控。通過將胰島素和胰高血糖素共混載入高分子基的微針針體中，能夠模擬胰腺中葡萄糖依賴性的胰島素和胰高血糖素的分泌行為。研究團隊在小鼠和豬的動物模型上驗證了該貼劑在快速降低高血糖的同時，可有效減少低血糖發生風險。相關研究以“Glucose-Responsive Microneedle Patchfor Closed-Loop Dual-Hormone Delivery in Mice and Pigs”為題發表于最新期的Science Advances上，并被遴選為當期的封面文章（圖1）。論文第一作者是浙江大學藥學院碩士研究生楊昌偉和博士研究生盛濤，通訊作者為浙江大學顧臻教授、俞計成研究員和張宇琪研究員。
圖1 Science Advances最新期封面：智能貼劑的微針陣列的電鏡圖片葡萄糖響應性雙激素微針（Glucose-ResponsiveDual-Hormone Microneedle， GRD-MN）的閉路釋放機制依賴于聚合物微針針體所帶電荷的轉變和激素分子自身所攜帶的電荷。葡萄糖分子與針體基質所含的苯硼酸基團之間的可逆結合作用會導致微針針體凈電荷在不同血糖水平下的正負轉變，利用針體與帶負電的胰島素以及帶正電的胰高血糖素類似物間的靜電相互作用，能夠動態調節GRD-MN貼片中胰島素和胰高血糖素的釋放速率（圖2）（高葡萄糖時促進胰島素釋放，低葡萄糖時促進胰高血糖素釋放）。GRD-MN貼片的制備通過將同時含有胰島素和胰高血糖素的聚合物單體混合溶液灌入微針模具并通過原位光固化方式聚合，整個過程簡單快捷，有利于規?；a。制得的微針長度為900微米，使用方便，疼痛度較皮下注射的傳統方法顯著減輕。
圖2 葡萄糖觸發的胰島素和胰高血糖素從雙激素微針貼片中釋放的機制示意圖（glucose：葡萄糖；insulin：胰島素；glucagon analog：胰高血糖素類似物）在1型糖尿病小鼠模型中的研究證實，GRD-MN貼片可以模擬胰腺功能，實現血糖的持續控制，并能有效預防胰島素過量注射或延遲進食等極端情況下低血糖的發生。此外，在小豬模型中，該團隊進一步驗證了GRD-MN貼片在治療糖尿病和預防低血糖等方面的有效性和安全性（圖3）。
圖3 在STZ誘導的糖尿病小豬模型中對GRD-MN貼片的體內評價。A) 用GRD-MN在腿部治療的小豬的示意圖，用連續血糖檢測儀進行監測。GRD-MN在小豬腿上貼上之前后的照片。B-D) 不同處理的糖尿病小豬的平均血糖水平（橙色箭頭、紫色箭頭和黑色箭頭分別表示微針貼片給藥、胰島素皮下注射和喂食的時間點）。這種基于生理、病理信號響應性的釋放體系與具有相反作用藥物相結合的策略還有望應用于其他代謝失衡疾病的治療。目前，該團隊已申請了相關發明專利，并正推動臨床試驗的申請。論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3197
