全世界約有6.55億人受到骨關(guān)節(jié)炎（OA）的影響，骨關(guān)節(jié)炎是導(dǎo)致老年人慢性疼痛和殘疾的主要原因之一。OA具有高度異質(zhì)性，但根據(jù)病理生物學(xué)機(jī)制定義患者亞群是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)：臨床表型可能具有幾種分子內(nèi)型，其中骨驅(qū)動(dòng)型、炎癥（滑膜炎）驅(qū)動(dòng)型和軟骨驅(qū)動(dòng)型是大家公認(rèn)的幾種。目前很少疾病改善性O(shè)A藥物（DMOAD）進(jìn)入臨床，因此目前的治療主要集中在使用非甾體抗炎藥和阿片類藥物改善癥狀性疼痛，或最終進(jìn)行全膝關(guān)節(jié)置換以恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。DMOAD現(xiàn)在已經(jīng)成為藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)，其目標(biāo)是減輕潛在的病理學(xué)，或者理想情況下，再生受損的關(guān)節(jié)組織，同時(shí)緩解疼痛癥狀。
大多數(shù)現(xiàn)有DMOAD和正在開(kāi)發(fā)的DMOAD都針對(duì)軟骨驅(qū)動(dòng)的內(nèi)型，因?yàn)檐浌腔|(zhì)損傷（包括軟骨細(xì)胞衰老和凋亡）是OA發(fā)病機(jī)制的中心事件。目前還沒(méi)有一種療法能夠成功地改變疾病的長(zhǎng)期進(jìn)展，這表明臨床上對(duì)新型DMOAD或再生療法的巨大需求。
近日，瑞士諾華生物醫(yī)學(xué)研究所Nicole Gerwin等人報(bào)道了血管生成素樣3衍生物L(fēng)NA043作為OA的一種有前途的新型DMOAD治療方案。
LNA043因其促進(jìn)原代人間充質(zhì)干細(xì)胞軟骨生成（軟骨發(fā)育過(guò)程）的能力及其對(duì)炎性刺激后關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞軟骨生成活性的保護(hù)作用而被確定為OA的潛在治療方法。在目前的研究中，研究結(jié)果表明，LNA043在臨床前大鼠和豬模型中誘導(dǎo)軟骨生成、軟骨基質(zhì)合成，甚至關(guān)節(jié)軟骨再生。
圖|LNA043治療在大鼠OA和小型豬軟骨損傷模型中再生軟骨
第一項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)招募了28名膝關(guān)節(jié)OA患者在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前2?h、 7d或21?d在關(guān)節(jié)內(nèi)注射LNA043或安慰劑。發(fā)現(xiàn)LNA043安全且耐受性良好，符合試驗(yàn)的主要安全終點(diǎn)。與服用安慰劑的患者相比，LNA043治療患者術(shù)后采集的軟骨轉(zhuǎn)錄組分析顯示，對(duì)OA轉(zhuǎn)錄組的影響相反：參與合成代謝信號(hào)通路的軟骨基質(zhì)成分和蛋白質(zhì)的表達(dá)被誘導(dǎo)，而OA介質(zhì)的表達(dá)被抑制。這些結(jié)果表明LNA043是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者軟骨修復(fù)的一個(gè)有希望的候選物，并促使啟動(dòng)2b期試驗(yàn)。
圖|LNA043 FIH研究設(shè)計(jì)和基線數(shù)據(jù)
轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)果和體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)使研究人員能夠產(chǎn)生第一個(gè)LNA043作用機(jī)制假說(shuō)。FN1似乎在LNA043調(diào)節(jié)的基因中起著核心作用，因?yàn)樗荓NA043顯著下調(diào)長(zhǎng)達(dá)21d的僅有三個(gè)基因之一，并且是在RAAK研究中首次發(fā)現(xiàn)的LNA043反調(diào)節(jié)OA基因的中心相互作用伙伴。FN1是一種粘附性糖蛋白，是軟骨ECM的原纖維成分，在基質(zhì)組裝和細(xì)胞-基質(zhì)界面中充當(dāng)橋接分子。FN1通過(guò)激活祖細(xì)胞的增殖、遷移和軟骨分化來(lái)促進(jìn)軟骨修復(fù)。然而，在骨性關(guān)節(jié)炎中，會(huì)產(chǎn)生FN1剪接變異體和片段，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和蛋白酶的表達(dá)，從而建立一個(gè)降解和炎癥反饋環(huán)，從而加重骨性關(guān)節(jié)炎。觀察到LNA043對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨中FN1的長(zhǎng)期下調(diào)可能因此阻止了FN1剪接變體和片段的產(chǎn)生，從而阻止了骨性關(guān)節(jié)炎的惡化。
FN1通過(guò)與軟骨細(xì)胞上表達(dá)的整合素α5β1受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用，甚至高出10倍，在軟骨祖細(xì)胞上表達(dá)。整合素介導(dǎo)軟骨細(xì)胞與其周圍的ECM之間的相互作用，尤其是FN1和II型膠原，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、存活和基質(zhì)重塑，并作為力學(xué)轉(zhuǎn)導(dǎo)。重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)LNA043與重組整合素α5β1結(jié)合，這讓研究人員假設(shè)LNA043至少通過(guò)與FN1受體結(jié)合和模仿FN1的軟骨修復(fù)效應(yīng)發(fā)揮其至少部分活性。研究人員證明了LNA043與整合素α5β1的結(jié)合介導(dǎo)了WNT信號(hào)抑制物Dkk1在軟骨細(xì)胞中的分泌，LNA043治療上調(diào)了Dkk1和FRZB(另一種WnT抑制物)在人骨關(guān)節(jié)炎軟骨中的表達(dá)。
圖|LNA043 MoA假設(shè)
綜上所述，該研究結(jié)果表明，LNA043通過(guò)模擬FN1與其在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和軟骨細(xì)胞上的整合素α5β1受體的結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)透明軟骨修復(fù)，從而反向調(diào)節(jié)誘導(dǎo)的基因在骨關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)。LNA043對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎軟骨的這些廣泛作用是否都是由LNA043與整合素α5β1結(jié)合所介導(dǎo)的，還是LNA043有額外的分子靶點(diǎn)，還需要進(jìn)一步的研究。為了調(diào)查這項(xiàng)研究中觀察到的LNA043的活性是否轉(zhuǎn)化為臨床益處，LNA043目前正處于膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的2b期試驗(yàn)中。
參考文獻(xiàn)：
Gerwin, N., Scotti, C., Halleux, C. et al. Angiopoietin-like 3-derivative LNA043 for cartilage regeneration in osteoarthritis: a randomized phase 1 trial. Nat Med (2022).
https://doi.org/10.1038/s41591-022-02059-9
