特別說明：本文由學研匯技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。研究背景
脂肪胺在天然產物和藥物中普遍存在。其中，烯丙基胺由于具有不同的生物活性，且是下游產物的原料，因此是特別有吸引力的合成目標。預官能化烯烴的親核取代雖然可用于制備脂肪族烯丙基胺，但通常伴隨著雙烯丙基化等問題。此外，在用仲烯丙基親電試劑的類似取代中實現高效率和高選擇性通常是有問題的。Tsuji-Trost反應是烯丙基取代的最通用的平臺，可提供高度的區域、非對映和對映控制。然而，獲得復雜的烯丙基親電試劑并不是一項簡單的任務，因此，不需要對烯烴進行預官能化的直接氧化烯丙基C–H胺化方法已經成為一個重要的研究領域。
關鍵問題
迄今為止，大多數過渡金屬催化的方案采用氮親核試劑，如磺酰胺和氨基甲酸酯，并且局限于烯烴上的某些取代模式，因此阻礙了化學空間的探索。使用預官能化氮源，如甲苯磺酰疊氮和二氧唑酮，不可避免地排除了烷基胺部分的安裝。因此，使用脂族胺，特別是藥學上有價值的雜環如哌啶和哌嗪直接構建脂族烯丙基胺仍然是一個巨大的挑戰。鈀催化面臨著Pd(II)與內烯烴的低效配位和Pd(II)與堿性脂肪胺的過度緊密配位的雙重挑戰。雖然光催化和電催化的發展推動了C-N鍵的合成，但存在與內部烯烴不相容等問題，因此，還沒有實現一個通用平臺來容納不同取代模式的烯烴，以及脂肪族伯胺和仲胺。
新思路
有鑒于此，美國德克薩斯大學Vladimir Gevorgyan等人重新考察了成熟的PdII/0機制，其中的主要挑戰在于Pd(II)催化劑的使用。作者報道了一種通過光誘導電子轉移形成多功能Pd(I)中間體的獨特方案。這種方法也兼容更密集的取代碳框架，可以選擇性地只產生兩個鏡像產品中的一個。與經典的Pd(II/0)方案相比，所開發的方案通過藍光誘導的Pd(0/I/II)歧管和溫和的芳基溴氧化劑進行操作。這種開殼方法也能實現對映和非對映選擇性烯丙基C–H胺化。作者基于前期的研究結果，報道了一種通用的光催化平臺，用于不同取代烯烴與伯族和仲族脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應，獲得支鏈烯丙基胺產物。作者探究了光催化對烯烴、脂肪族胺等的適用性，證明了該方案的穩定性及兼容性。作者評估了光催化工藝在藥物片段和天然產物衍生物的成功胺化，證明了該方案的實用性。作者研究了對映選擇性反應，對稱取代以及具有多個烯丙基C-H位點的最對映選擇性胺化，證實了Pd催化具有較高的對映體控制性和良好的區域選擇性。1、首次報道了利用單一催化劑實現激發態自由基化學與基態不對稱過程的結合作者證實了用單一催化劑將激發態自由基化學與基態不對稱過程結合的可行性，這在光激發鈀催化中迄今還沒有實現。作者基于前期工作基礎，開發了一種通用的光催化平臺，用于不同取代烯烴與伯族和仲族脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應，以獲得支鏈烯丙基胺產物。作者證實了開發方法在多功能潛在偶聯官能團，如芳基氯化物、溴化物、甲磺酸酯和硼酸鹽也兼容，即使是具有與烯丙基C-H鍵相當的BDEs的芐基和雙活化體系也被發現是兼容的，這說明了所公開方法的穩健性。
技術細節
作者重新考察了成熟的PdII/0機制歧管，其中的主要挑戰在于Pd(II)催化劑的使用存在異構化反應和催化劑失活等問題。2016年，作者報道了一種光催化生成的雜化芳基Pd(I)自由基，能夠從脂肪族C(sp3)-H位點進行分子內氫原子轉移(HAT)。芳基碳氫鍵和脂肪族碳氫鍵之間的鍵解離焓(BDE)的巨大差異使得這一基本步驟在熱力學上是有利的。基于前期的研究結果，在此，作者報道了一種通用的光催化平臺，用于不同取代烯烴與伯族和仲族脂肪胺的分子間烯丙基C-H胺化反應，以獲得支鏈烯丙基胺產物，還描述了該協議的對映選擇性變體。作者首先研究了(E)-β-乙苯乙烯與哌啶的C-H胺化反應。作者通過考察一系列芳基溴開始優化，發現Br-9中的異丙基通過屏蔽形成的芳基自由基來抑制自由基的加成，大大提高了產物1的產率。對反應參數的進一步評估揭示了極性介質的重要性和四丁基溴化銨(TBAB)作為添加劑的有益效果，它們共同將產率提高到71%。為了進一步利用這一結果，作者篩選了其它幾種芳基溴。優化研究確定Br-12是最有效的芳基溴，它可以通過商用1,3-二叔丁基-5-甲苯的Friedel-Crafts溴化一步獲得克級規模。在進一步調整反應參數后，作者可以得到產物1的90%的分離產率。將芳基自由基介導的反應需要大量過量底物(通常≥ 5倍當量)降低至2倍。作者還表明分子間化學選擇性HAT過程以及基于未反應烯烴的高物質平衡。作者發現優化的條件是有效的范圍內的烯烴，通過用取代基陣列裝飾基準烯烴的苯環來評估該范圍。結果表明該方法對含有親核苯酚部分的底物胺化，多功能潛在偶聯官能團，富電子和缺電子的雜芳基類似物均兼容，突出了該方法的普遍性。作者接著檢查了脂肪族胺的范圍，結果表明一系列的哌啶和哌嗪衍生物也以良好的產率制備。其它雜環胺也被證明是有效的偶聯配體。此外，該方案可以擴展到伯胺、終端烯烴等。作者評估了光催化工藝在更復雜環境中的適用性，演示了藥物片段和天然產物衍生物成功胺化。特別地，即組蛋白去乙酰化酶抑制劑的關鍵中間體通過本方法以46%的產率獲得，而通過傳統的還原性胺化途徑的產率僅為8%。為了進一步說明該方案的實用性，作者展示了各種環和非環生物活性胺的轉化過程。作者通過Pd催化烯丙基取代各自的預功能化烯丙基親電試劑，構建了對映體富集的脂肪族烯丙基胺。但由于烯烴的限制，這種轉變總是導致缺乏立體中心的線性產物。為了實現以立體控制的方式發展這種轉變，首先研究了對映選擇性反應，表明了Pd/(R)-BINAP催化劑體系在雙立體分化條件下顯著提高了對映選擇性。接著，作者證實了對稱取代烯丙基體系的胺化進展順利，產生了各自具有良好對映體控制的胺，不對稱烯丙基體系具有良好的對映選擇性，包括酯基、多取代異芳基。最后，作者對具有多個烯丙基C-H位點的最具挑戰性的底物進行對映選擇性胺化。在烯烴的α-C-H位點上發生了一個位點特異性的HAT，可生成烯丙基胺化合物，以及藥物類似物，具有較高的對映體控制性和良好的區域選擇性。
展望
總之，作者報道了一種通過光誘導電子轉移形成多功能Pd(I)中間體的獨特方案，可以選擇性地只產生兩個鏡像產品中的一個。作者通過實驗證實了用單一催化劑將活化態自由基化學與基態不對稱過程合并的可行性。KELVIN PAK SHING CHEUNG, et al. Asymmetric intermolecular allylic C–H amination of alkenes with aliphatic amines. Science, 2022, 378(6625)：1207-1213.DOI: 10.1126/science.abq1274https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq1274
