第一作者：谷戰(zhàn)軍
通訊作者：趙宇亮
通訊單位：中科院國(guó)家納米科學(xué)中心
核心內(nèi)容：
1. 介紹了石墨烯應(yīng)用于聯(lián)合治療應(yīng)用的設(shè)計(jì)原理。
2. 概述了石墨烯基材料用于包括基于癌癥化學(xué)治療的、基于PDT的和基于超聲治療（SDT）的協(xié)同治療的研究進(jìn)展。
3. 討論了當(dāng)前這一領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)和未來的前景展望。
在過去的幾年里，石墨烯基材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用得到了廣泛研究。從最初的作為藥物輸送的系統(tǒng)開始，如今已經(jīng)擴(kuò)展到多種癌癥治療方式的平臺(tái)的設(shè)計(jì)之中，包括光熱治療（PTT）、光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）、磁熱治療和聲波動(dòng)力學(xué)治療。
除了這些單一療法，石墨烯基材料也被廣泛應(yīng)用于聯(lián)合治療，以增強(qiáng)抗癌效率和減少副作用的產(chǎn)生。其中比較典型的，是石墨烯基材料被設(shè)計(jì)和制造成用于具有多模式響應(yīng)刺激能力的納米載體，其治療效果可以被腫瘤微環(huán)境等內(nèi)源性刺激或者光、磁，超聲等外源性刺激激活。
有鑒于此，國(guó)家納米科學(xué)中心趙宇亮院士與谷戰(zhàn)軍教授合作，綜述了石墨烯基材料在癌癥聯(lián)合治療中的設(shè)計(jì)原理、研究進(jìn)展、挑戰(zhàn)和前景。
圖1 石墨烯基材料用于多種刺激誘導(dǎo)藥物釋放或直接性治療效果的癌癥聯(lián)合治療
1. 石墨烯基癌癥聯(lián)合治療平臺(tái)的設(shè)計(jì)
石墨烯材料所具備的獨(dú)特SP2雜化和完美的二維結(jié)構(gòu)以及邊緣的高反應(yīng)活性的特點(diǎn)，使得在設(shè)計(jì)和開發(fā)以其為基礎(chǔ)的癌癥治療平臺(tái)時(shí)一般有負(fù)載和嫁接這兩種思路。
所謂負(fù)載的方法，包括通過石墨烯疏水表面和脂溶性分子間的疏水-疏水相互作用相連接以及親水性分子通過靜電作用相或者氫鍵連接在邊緣；另外就是將石墨烯包覆在納米顆粒表面形成核殼結(jié)構(gòu)和利用π–π鍵或者氫鍵將石墨烯嵌入聚合物形成復(fù)合結(jié)構(gòu)。
而嫁接的方法則是指將有機(jī)分子、納米顆?；蛘呔酆衔锕矁r(jià)地接入石墨烯骨架之中。其中主要是和石墨烯所具備的含氧官能團(tuán)反應(yīng)連接，因此會(huì)受到多種刺激因素的影響。所以可以利用嫁接的方法將石墨烯基材料設(shè)計(jì)成受不同因素（如光、熱、電、磁、酸度等）影響的智能化腫瘤治療平臺(tái)。
2. 石墨烯基材料用于癌癥化療聯(lián)合其他療法的研究進(jìn)展
許多臨床的研究表明，純粹依靠化療這樣單一的療法并不能像預(yù)期的那樣高效，其原因主要是由于癌細(xì)胞的耐藥性和癌癥患者個(gè)體差異性等問題的影響。研究者通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療即將多種治療方法相結(jié)合已經(jīng)顯示出提高癌癥治療效果的卓越性能。
目前來說，化療是癌癥臨床治療中主要的治療方法之一。因此在科學(xué)研究或臨床應(yīng)用中，各種基于化學(xué)治療的聯(lián)合治療方法被廣泛報(bào)道。而其中石墨烯由于表面積大，易功能化，在復(fù)雜的生理環(huán)境中的穩(wěn)定性高等眾多的優(yōu)勢(shì)，以其為基礎(chǔ)的材料被研究人員認(rèn)為是基于化學(xué)治療的聯(lián)合治療的優(yōu)秀代表。
在實(shí)際化療中，癌細(xì)胞的耐藥性影響療效的主要障礙。研究表明，光熱效應(yīng)會(huì)干擾DNA修復(fù)，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)于化學(xué)藥物如doxorubicin（DOX）的敏感性從而克服癌細(xì)胞的耐藥性。此外，近紅外激光誘發(fā)的PTT被認(rèn)為可以通過增加細(xì)胞膜的通透性來增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)于藥物的吸收。所以PTT不僅可以直接導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，而且還能同時(shí)促進(jìn)腫瘤部位的藥物釋放，增強(qiáng)化療的效果。因此，將化療與PTT結(jié)合可以產(chǎn)生額外的協(xié)同治療效果。
圖2 石墨烯基材料用于化學(xué)-光動(dòng)力聯(lián)合治療
目前，許多以石墨烯為基礎(chǔ)的利用腫瘤微環(huán)境如pH較低和更高的GSH濃度來靶向地進(jìn)行藥物釋放實(shí)現(xiàn)化療聯(lián)合PTT的平臺(tái)被開發(fā)出來。這種針對(duì)于腫瘤進(jìn)行藥物釋放的功能也會(huì)降低對(duì)正常組織的毒副作用。
此外，PDT作為一種非侵入性的治療方法也在針對(duì)癌癥或者其他疾病的治療中廣泛應(yīng)用。該方法主要是利用特定波長(zhǎng)的激光作為外源性刺激來在特定的部位引發(fā)光敏劑產(chǎn)生活性氧物種（ROS）去殺死癌細(xì)胞。
近年來，化療與PDT相結(jié)合也在腫瘤治療研究中被廣泛報(bào)道。原因在于通過將化療與PDT相聯(lián)合，PDT產(chǎn)生的ROS可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)藥物的傳遞，抗癌藥物也可以提高腫瘤對(duì)PDT的敏感度。由于石墨烯基材料具有良好的負(fù)載運(yùn)輸能力，其被用于疏水性光敏劑和化療藥物的載體去實(shí)現(xiàn)高效靶向PDT也有廣泛的應(yīng)用。
圖3 石墨烯基材料用于化學(xué)-光動(dòng)力聯(lián)合治療
此外，石墨烯基材料通過負(fù)載和連接不同的功能性分子或者納米材料，使得其在化學(xué)-基因聯(lián)合治療，化學(xué)-磁熱聯(lián)合治療和多種藥物共傳遞等方面也被利用和開發(fā)出來，大大豐富了以化學(xué)治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療的手段和思路。
圖4 石墨烯基材料用于基因介導(dǎo)的熱化學(xué)治療耐藥型腫瘤
3. 石墨烯基材料用于癌癥PTT聯(lián)合其他療法的研究進(jìn)展
石墨烯基材料除了在藥物輸送方面的應(yīng)用之外，另一個(gè)獨(dú)特優(yōu)勢(shì)在于其良好的近紅外吸收能力和光熱轉(zhuǎn)換效率，可用于腫瘤PTT。PTT不僅能殺死對(duì)化療或放療不夠敏感的癌細(xì)胞，而且還能增強(qiáng)瘤內(nèi)的血液循環(huán)，改善腫瘤中的含氧狀況。因此PTT可以協(xié)同如PDT、放療和化療的進(jìn)行協(xié)同治療。綜上，以石墨烯基材料設(shè)計(jì)和開發(fā)以PTT為基礎(chǔ)的腫瘤聯(lián)合治療平臺(tái)已經(jīng)成為一大研究熱點(diǎn)。
圖5 石墨烯基材料作為載體用于以PTT為基礎(chǔ)的腫瘤聯(lián)合治療
例如PTT和PDT兩種經(jīng)典的光學(xué)治療通過石墨烯基材料可以實(shí)現(xiàn)完美的配合，達(dá)到1+1>2的效果。利用PTT的效果可以改善細(xì)胞膜的通透性使得光敏劑更容易進(jìn)入癌細(xì)胞，并且溫和的熱也可以改善瘤內(nèi)的血液循環(huán)提高飽和氧濃度，對(duì)于單線態(tài)氧的產(chǎn)生也有一定的幫助，從而增強(qiáng)PDT的效果。
圖6 石墨烯基材料用于光熱增強(qiáng)的腫瘤PDT
4. 石墨烯基材料用于癌癥SDT聯(lián)合其他療法的研究進(jìn)展
超聲是一種無毒的機(jī)械波，通常用于臨床診斷成像和腫瘤治療。SDT的原理是超聲波可以有效地激活超聲波敏化劑產(chǎn)生ROS來殺死癌細(xì)胞。和PDT相比，SDT可以穿透更深層次的生物組織，并且可以通過快速的超聲能量沉積，將大量的超聲波聚焦到目標(biāo)腫瘤處，殺死腫瘤細(xì)胞，將對(duì)周圍健康組織造成的損害最小化。
石墨烯基材料由于具有很高的導(dǎo)電性和表面-體積比以及高光熱轉(zhuǎn)換能力，目前也被廣泛用于提高SDT的療效。例如超聲波可以激活二氧化鈦納米顆粒產(chǎn)生ROS，但是效率較低。通過將其負(fù)載于石墨烯上，利用石墨烯的高導(dǎo)電率分離電子和空穴，并且結(jié)合石墨烯在808 nm波長(zhǎng)的激光下的光熱轉(zhuǎn)化來實(shí)現(xiàn)PTT協(xié)同SDT增強(qiáng)抗癌的效果。
圖7 石墨烯基材料用于腫瘤SDT-PTT聯(lián)合治療
5. 前景展望
盡管石墨烯基材料在腫瘤聯(lián)合治療中的應(yīng)用已有許多報(bào)道，但真正進(jìn)入臨床應(yīng)用的卻寥寥無幾。
研究者認(rèn)為，這一領(lǐng)域今后的發(fā)展應(yīng)該著重考慮：（1）對(duì)這些石墨烯基材料的生物安全性進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)估，優(yōu)化性的調(diào)控其生物兼容性；（2）如何綠色簡(jiǎn)便的生產(chǎn)功能化材料來滿足臨床應(yīng)用的需要；（3）如何利用石墨烯基材料設(shè)計(jì)開發(fā)腫瘤診療一體化平臺(tái)進(jìn)行精確化治療，及解決聯(lián)合治療中不同療法間的時(shí)間和空間的差異性等問題。
總之，本篇綜述介紹了利用石墨烯基材料的理化性能構(gòu)建平臺(tái)應(yīng)用于癌癥的聯(lián)合治療的研究進(jìn)展。同時(shí)，作者闡明了亟待解決的問題和挑戰(zhàn)，鼓勵(lì)多領(lǐng)域聯(lián)合以共同推動(dòng)石墨烯基材料走向癌癥聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
Gu Z, Zhu S, Yan L, et al. Graphene‐Based Smart Platforms for Combined Cancer Therapy[J]. Advanced Materials, 2018.
DOI: 10.1002/adma.201800662
