12月29日，美國化學(xué)會(huì)旗下期刊《美國化學(xué)會(huì)納米》（ACS Nano）在線發(fā)表華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、國家納米藥物工程技術(shù)研究中心趙彥兵教授和楊祥良教授的研究論文“Radiofrequency-Activated Pyroptosis of Bi-Valent Gold Nanoclusterfor Cancer Immunotherapy”。癌癥免疫治療在殺傷腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出巨大的潛力。但其僅對小部分具有 "免疫原性熱腫瘤 "特征（≈10-30%）的患者有效。癌細(xì)胞死亡模式在調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用。如細(xì)胞焦亡作為一種與適應(yīng)性免疫反應(yīng)相關(guān)的程序性細(xì)胞死亡模式，通過誘發(fā)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），改善細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的浸潤，引發(fā)全身性免疫反應(yīng)，為提高癌癥免疫治療提供巨大助力。研究表明，Gasdermin E (GSDME)蛋白在腫瘤細(xì)胞焦亡過程中起著關(guān)鍵作用。由于GSDME蛋白在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中表達(dá)水平很低，這在很大程度上抑制了腫瘤細(xì)胞焦亡，僅發(fā)生無免疫原性的細(xì)胞凋亡。盡管一些DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（地西他濱、5-氮雜胞苷等）可以有效提高腫瘤細(xì)胞中GSDME含量，然而缺乏對GSDME蛋白的活化，仍然極大地限制了腫瘤細(xì)胞的焦亡。有報(bào)道稱可以通過促進(jìn)caspase 3的活化，有效地調(diào)節(jié)caspase 3/GSDME介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡，從而對腫瘤起到抑制作用。然而，如何通過caspase 3途徑實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞從凋亡到焦亡的特異性轉(zhuǎn)變，提高癌癥免疫治療效果，仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。射頻消融（RFA）是臨床上最常用的熱療方法之一，在RFA外圍區(qū)（熱負(fù)荷<50℃），Caspase 3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是腫瘤細(xì)胞損傷的主要途徑。最近，基于射頻響應(yīng)性納米顆粒（RF-NPs）的非侵入式RFA程序（射頻輻射）作為一種有前景的熱療方式引起了廣泛關(guān)注。相比傳統(tǒng)RFA，它不需插入電極針，射頻組織穿透深，程序靈活可精準(zhǔn)殺傷腫瘤細(xì)胞，能活化caspase3并在一定程度上持續(xù)激活免疫反應(yīng)。在本工作中，作者采用弱還原劑和強(qiáng)還原劑的兩步還原法，制備了射頻響應(yīng)型雙價(jià)金納米簇（biGC@PNA），通過溫度敏感聚合物對其進(jìn)行改性，以改善其體內(nèi)行為（細(xì)胞攝取和瘤內(nèi)保留等）。通過調(diào)節(jié)弱還原劑和強(qiáng)還原劑的配比來精確調(diào)節(jié)biGC@PNA中的Au(I)/Au(0)比率，實(shí)現(xiàn)了對射頻加熱效應(yīng)精確調(diào)控，并在非侵入式射頻場下研究了其對細(xì)胞焦亡的影響。腫瘤細(xì)胞和荷瘤小鼠中GSDME和caspase 3表達(dá)水平的變化表明，biGC@PNA表現(xiàn)出明確的射頻熱激活的腫瘤細(xì)胞焦亡，以及強(qiáng)烈的射頻誘導(dǎo)ICD效應(yīng)和全身免疫反應(yīng)。與αPD-1的聯(lián)合應(yīng)用表明，射頻響應(yīng)biGC@PNA在抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)端腫瘤和再攻擊腫瘤生長方面都表現(xiàn)出優(yōu)異的αPD-1免疫治療增強(qiáng)效果。biGC@PNA作為射頻激活腫瘤細(xì)胞焦亡的納米效應(yīng)器，有望成為增強(qiáng)癌癥免疫治療的新策略（圖1）。《ACSNano》是全球納米科學(xué)與材料領(lǐng)域的頂尖期刊。華中科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士生張清清為該論文的第一作者。該研究得到國家基礎(chǔ)研究計(jì)劃（2020YFA0710700，2018YFA0208900）和國家自然科學(xué)基金（82172758， 81773653）的資助。文章鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c09242圖1. biGC@PNA的射頻激活腫瘤細(xì)胞焦亡用于癌癥免疫治療
