近期，奇物論聯(lián)合納米人編輯部對(duì)2022年國內(nèi)外重要科研團(tuán)隊(duì)的代表性成果進(jìn)行了梳理，今天，我們要介紹的是哈佛大學(xué)的David J. Mooney院士課題組。
David J. Mooney，博士畢業(yè)于麻省理工學(xué)院，師從Robert Langer院士和器官芯片大牛Donald Ingber，目前是哈佛大學(xué)Wyss研究所的核心教員，該課題組已發(fā)表了400多篇文章，并獲得了多項(xiàng)專利，其中多項(xiàng)已獲得公司許可，從而獲得成功的商業(yè)產(chǎn)品。
下面是該課題組在2022年期間發(fā)表的代表性研究成果，供大家學(xué)習(xí)和交流~
1. Nature Reviews Chemistry：為細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)計(jì)水凝膠的化學(xué)策略
近日，哈佛大學(xué)David J. Mooney院士等人在Nature Reviews Chemistry上綜述了設(shè)計(jì)用于細(xì)胞培養(yǎng)的水凝膠的化學(xué)策略的相關(guān)進(jìn)展。
作者概述了被認(rèn)為對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)模型很重要的天然ECM的生化和生物物理特性。還介紹了如何制造水凝膠來模擬 ECM，并根據(jù)分子結(jié)構(gòu)如何調(diào)節(jié)本體水凝膠特性的基礎(chǔ)研究，討論控制其特性的基本設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和化學(xué)策略。此外，作者還重點(diǎn)介紹了當(dāng)前最先進(jìn)的工程水凝膠，以及動(dòng)態(tài)控制細(xì)胞培養(yǎng)水凝膠特性的最新進(jìn)展，并討論了新合成方法開發(fā)新水凝膠系統(tǒng)的機(jī)會(huì)，這些水凝膠系統(tǒng)甚至更能模擬天然ECM。
Lou, J., Mooney, D.J. Chemical strategies to engineer hydrogels for cell culture. Nat Rev Chem (2022).
https://doi.org/10.1038/s41570-022-00420-7
2. Nature Materials：活性組織粘合劑激活機(jī)械傳感器并防止肌肉萎縮
肌肉萎縮是由身體缺乏活動(dòng)或去神經(jīng)支配引起的，也是對(duì)禁食和各種疾病（包括癌癥相關(guān)惡病質(zhì)和糖尿?。┑南到y(tǒng)反應(yīng)。在萎縮的進(jìn)展過程中，由于肌原纖維和可溶性蛋白質(zhì)的加速降解以及新蛋白質(zhì)的合成減少，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降，導(dǎo)致肌肉無力和殘疾增加。雖然可以通過運(yùn)動(dòng)來預(yù)防或減緩肌肉萎縮，但這通常是不可行的（例如，對(duì)于臥床休息的患者）。因此，肌肉萎縮的有效對(duì)策通常仍代表著未滿足的臨床需求，而機(jī)械刺激的遞送可能是替代或補(bǔ)充治療。雖然已經(jīng)提出機(jī)械療法（例如，按摩療法）來緩解肌肉萎縮，但尚未探索機(jī)械拉伸或收縮的影響。
鑒于此，哈佛大學(xué)David J. Mooney院士等人開發(fā)了一種具有機(jī)械活性的凝膠-彈性體-鎳鈦諾組織粘合劑(mechanically active gel–elastomer–nitinol tissue adhesive, MAGENTA)，它可以牢固地附著在骨骼肌上，并以所需的強(qiáng)度和頻率提供模擬肌肉收縮的刺激。
MAGENTA由一個(gè)形狀記憶合金彈簧和一個(gè)粘合劑組成，該彈簧能夠使致動(dòng)達(dá)效率到40%的應(yīng)變，研究證實(shí)該粘合劑能夠有效地將致動(dòng)傳遞到目標(biāo)組織；MAGENTA激活了涉及YES相關(guān)蛋白和肌鈣蛋白相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的機(jī)械感應(yīng)通路，以這些通路變化和因子的上調(diào)，協(xié)同影響并增加了肌肉蛋白質(zhì)合成的速率； 與未經(jīng)治療的肌肉相比，用MAGENTA治療的受損肌肉展現(xiàn)出了更大的尺寸和重量，并產(chǎn)生更高的機(jī)械力，即證實(shí)該療法對(duì)肌肉萎縮的預(yù)防作用，從而表面MAGENTA在治療肌肉萎縮和再生醫(yī)學(xué)方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
Nam, S., Seo, B.R., Najibi, A.J. et al. Active tissue adhesive activates mechanosensors and prevents muscle atrophy. Nat. Mater. (2022).
3. Nature Materials：基質(zhì)粘彈性控制時(shí)空組織的組裝行為
剛度在組織組織中的作用已被廣泛研究。然而，基質(zhì)的粘度與彈性在組織反應(yīng)中的作用尚不清楚，盡管ECM的時(shí)變粘彈性特性越來越被認(rèn)為是形態(tài)發(fā)生的重要因素。事實(shí)上，基質(zhì)粘彈性已被證明可以調(diào)節(jié)單細(xì)胞行為，但尚不清楚它如何調(diào)節(jié)集體行為。因此，組織組織預(yù)計(jì)會(huì)受到基質(zhì)的粘彈性性質(zhì)的影響，基質(zhì)的行為從彈性固體狀響應(yīng)變化到液體狀粘性響應(yīng)，應(yīng)力松弛時(shí)間范圍從一秒到幾百秒。
有鑒于此，哈佛大學(xué)David J. Mooney、L. Mahadevan等報(bào)道組裝有乳腺上皮細(xì)胞球狀組織的具有被動(dòng)粘彈性基質(zhì)能夠起到誘導(dǎo)組織在時(shí)間/空間尺度的增值行為。
基質(zhì)的粘彈性導(dǎo)致打破扁球體的對(duì)稱性，形成侵入式指狀突起，以Arp2/3-復(fù)合物有關(guān)的YAP核易位和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)分化過程在體內(nèi)和體外都能夠發(fā)生。通過對(duì)這些過程計(jì)算建模，作者建立了基質(zhì)的粘彈性、組織粘度、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞分裂率之間的相互關(guān)系，進(jìn)一步通過生化測定以及腸道器官進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)的方式驗(yàn)證其關(guān)系?？傊?，這項(xiàng)工作展示了組織生長過程中的應(yīng)力松弛機(jī)制。
Elosegui-Artola, A., Gupta, A., Najibi, A.J. et al. Matrix viscoelasticity controls spatiotemporal tissue organization. Nat. Mater. (2022)
https://www.nature.com/articles/s41563-022-01400-4
4. Nature Materials：機(jī)械檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)纖維化環(huán)境中的單核細(xì)胞分化
骨髓纖維化是一種與單核細(xì)胞增多癥相關(guān)的進(jìn)行性骨髓惡性腫瘤，被認(rèn)為會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的病理重塑。鑒于此，哈佛大學(xué)David J. Mooney和丹娜法伯癌癥研究院Kai W. Wucherpfennig等人表明骨髓纖維化的機(jī)械特性，即骨髓的液-固特性（粘彈性），有助于單核細(xì)胞的異常分化。
與在粘彈性基質(zhì)中培養(yǎng)的單核細(xì)胞相比，在堅(jiān)硬的彈性水凝膠中培養(yǎng)的人類單核細(xì)胞表現(xiàn)出促炎極化和向樹突狀細(xì)胞的分化。這種機(jī)械誘導(dǎo)的細(xì)胞分化通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶的髓樣特異性亞型PI3K-γ來阻斷。
研究人員進(jìn)一步表明，骨髓纖維化的小鼠骨髓硬度顯著增加，并揭示了骨髓纖維化分級(jí)和粘彈性之間的正相關(guān)。在體內(nèi)用PI3K-γ 抑制劑治療降低了骨髓纖維化小鼠骨髓中單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞群的頻率。此外，由粘彈性驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄變化與其他人類纖維化疾病中骨髓細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜一致。這些結(jié)果表明，纖維化的骨髓環(huán)境可以物理促進(jìn)促炎微環(huán)境。了解組織粘彈性在骨髓譜系定型和單核細(xì)胞分化中的作用可能會(huì)更廣泛地影響纖維化和促炎性疾病的治療。
Vining, K.H., Marneth, A.E., Adu-Berchie, K. et al. Mechanical checkpoint regulates monocyte differentiation in fibrotic niches. Nat. Mater. (2022).
https://doi.org/10.1038/s41563-022-01293-3
5. Nature Biomedical Engineering：通過具有粘附性側(cè)和高載藥量的堅(jiān)韌水凝膠增強(qiáng)肌腱愈合
目前，迫切需要一種對(duì)于治療肌腱損傷的更有效的療法。盡管手術(shù)方法、新的移植療法和更有效的康復(fù)取得了進(jìn)步，但嚴(yán)重受傷的肌腱很少能恢復(fù)健康肌腱的結(jié)構(gòu)完整性和機(jī)械強(qiáng)度，這往往給患者帶來慢性負(fù)擔(dān)。此外，盡管許多基于水凝膠的材料用于傷口敷料、組織修復(fù)和再生、醫(yī)療植入物、透皮藥物遞送和生物電子學(xué)，但沒有一種材料表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)恼澈闲阅芎图‰鞈?yīng)用所需的廣泛多功能性。
6. AFM: 產(chǎn)生強(qiáng)烈和可調(diào)抗體反應(yīng)的支架疫苗
在急診醫(yī)學(xué)中，血液乳酸是乏氧(如敗血癥、創(chuàng)傷和心臟驟停)的常用生物標(biāo)志物。然而，目前臨床乳酸測試采集結(jié)果所需的平均時(shí)間為3小時(shí)。有鑒于此，哈佛大學(xué)David J. Mooney等人基于囊泡室中的兩步酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)開發(fā)了一種近紅外熒光血液乳酸檢測方法。
（2）實(shí)驗(yàn)對(duì)制劑的制備過程進(jìn)行了簡化，并提高了其穩(wěn)定性，使其可以在4℃下貯存至少5天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該制劑可在臨床相關(guān)范圍內(nèi)對(duì)添加乳酸的人血表現(xiàn)出顯著的線性響應(yīng)，并能夠在2分鐘內(nèi)對(duì)新鮮毛細(xì)血管中處于臨床界限標(biāo)準(zhǔn)的乳酸值進(jìn)行準(zhǔn)確定量。綜上所述，該研究能夠?yàn)殚_發(fā)快速、簡易的臨床乳酸含量測定方法提高新的參考。
Simon Matoori. et al. Development of a liposomal near-infrared fluorescence lactate assay for human blood. Biomaterials. 2022
