在2023年首篇Nature Nanotechnology中，麻省理工學院Jeremiah A. Johnson、Caroline A. Ross等人報道了關于新型三嵌段共聚物的設計和合成，這種共聚物能夠在多種長度尺度下產生結構有序性，從而形成復雜和分級的納米級相。（2023年首篇Nature Nanotech.：自組裝！）
才剛過半個月，Jeremiah A. Johnson等人在Nature Nanotechnology上再次發表了關于上述自組裝嵌段共聚物研究的進一步生物醫學的應用。控制藥物在組織中的暴露仍然是現代癌癥治療最持久的挑戰，也是藥物輸送的圣杯。通過利用尺寸、形狀、組成和釋放動力學等特征，納米載體可以通過增加其在患病部位的暴露和或避免主要毒性部位來提高藥物的治療指數。納米藥物組合療法的發展代表了現代癌癥治療的前沿。盡管最近癌癥生物學的開創性進展大大提高了識別和預測藥物組合的合成致死性的能力，但這種組合的臨床轉化面臨著根本性的障礙。例如，由于不同藥物的不同物理特性，那些在體外具有協同作用的藥物的組合可能不會在體內的靶組織/細胞中積累。由于這種脫節，許多臨床聯合療法都是基于每種成分藥物的最大耐受劑量（MTD）而非合理協同作用的經驗得出的。聯合療法提供了一個令人興奮的納米醫學機會，其中藥理學上不同的多種藥物可以以精確的比例輸送到相同的組織/細胞，以增強其協同機制。例如，Vyxeos (CPX-351)，一種臨床上成功的脂質體制劑，由 5:1 阿糖胞苷：柔紅霉素組成，在注射后 24 小時內在血液隔室中保持協同藥物比例（從 5:1 到 9:1），而游離藥物注射后15 分鐘的比例為 1923:1。盡管通過封裝、化學偶聯和或自組裝將結構不同的藥物混合物的策略進行了廣泛研究，但同時實現受控藥物比例、多藥釋放動力學和或兩種或多種藥物順序釋放的納米載體仍然很少見。此外，由于細胞攝取途徑、細胞內化速率和或藥物釋放動力學的差異，多藥納米載體可能表現出不同于其游離藥物對應物的協同比率，因此需要在納米載體背景下確定最佳比率。鑒于大多數納米載體依賴于藥物、載體和或表面活性劑之間的超分子相互作用，這取決于藥物的物理性質，將一種藥物換成另一種藥物可能會導致最終納米載體的物理性質發生變化。因此，很難制備具有不同藥物比例但其他特性相同的多種單藥納米載體和多藥納米載體。因此，在迄今采用的納米載體組合中，游離藥物的協同藥物比例通常直接轉化為納米載體，而不考慮這些比例可能不再是最佳的可能性。此外，多藥納米載體是否比單一藥物納米載體的混合物具有根本優勢仍不得而知。鑒于此，麻省理工學院Jeremiah A. Johnson、哈佛醫學院P. Peter Ghoroghchian和Irene M. Ghobrial等人介紹了一種納米載體設計，使能夠在血液系統惡性腫瘤（多發性骨髓瘤 (MM)）的背景下解決這些問題，這種疾病在大多數患者中仍然無法治愈。
該研究利用“瓶刷前藥”(Bottlebrush prodrugs, BPD)，包括蛋白酶體抑制劑 (PI) 硼替佐米 (Btz)、免疫調節藥物泊馬度胺 (Pom) 和皮質類固醇地塞米松 (Dex) 的臨床相關三藥組合。這種藥物組合能夠克服對來那度胺 (Len)/Btz/Dex 一線和標準護理方案的耐藥性，因為與 Len 相比，Pom 具有更高的靶標結合親和力。盡管在臨床上根據經驗推導了這種組合，但它在 Len 難治性患者（17.8 vs 9.5 個月）和非 Len 難治性患者（22.0 vs 12.0 個月）中提供了延長的無進展生存期；此外，它提高了兩種環境下的總生存率（分別為 85.90% vs 50.80% 和 95.37% vs 60.00%）。然而，該組合存在主要由組織外毒性、穩定性差和 Btz 耐藥性發展引起的重大缺陷。盡管基于納米顆粒的 Btz 制劑的幾個例子已被報告為單一療法，但到目前為止，它們在療效方面僅比游離 Btz 有微小的改進。相比之下，用于 MM 的組合納米藥物非常罕見，并且尚未報道包含 Btz、Pom 和 Dex 臨床組合的納米載體。此外，在任何疾病背景下，都沒有證明具有系統優化協同比的兩種以上藥物聯合療法的例子。于此，研究人員表明 (1) 體外鑒定的游離藥物之間的協同作用不一定轉化為BPD，（2）BPD具有協同比率的藥物統計混合物，比以相同比率施用的三種不同物理等效的單藥BPD的混合物更有效。BPD制備涉及Btz、Pom 和 Dex 大分子單體前藥的合成。隨后，Btz-M、Pom-M和Dex-M通過開環復分解聚合反應分別得到單藥BPDs Btz-BPD、Pom-BPD和Dex-BPD，數均聚合度為10。所有樣品，無論有效載荷組成如何（即單藥、多藥或無藥物），都顯示出一致的大?。?0-15 nm）。
在體內外治療實驗中，首先，研究人員介紹了基于 PI 的單一療法 (Btz-BPD)，與標準 PI Btz 相比，它的療效顯著提高，并且在兩種 MM 體內模型中未顯示可檢測到的毒性。然后，通過制造Btz、Pom 和 Dex的單一藥物BPD，研究人員觀察到 BPD 分別顯示出協同、加和或拮抗模式，這與相應的游離藥物對應物不同，表明應在納米載體環境中測量協同作用。圖|Btz-BPD 在 MM兩種模型中比 Btz 提供了實質性的治療增強最后，三藥 BPD 在體內表現優于三種單一藥物 BPD 和游離藥物的混合物，這是定量建模的。總的來說，這項工作為MM 提供了潛在的可轉化療法，并為在其他疾病背景下優化和制造組合納米藥物提供了新的機制見解。圖|在 MM 小鼠模型中協同三藥 BPD 的治療效果得到改善綜上所述，本文報告了一種納米藥物策略，該策略為MM和潛在的其他癌癥提供了一種有前途的新的基于PI的治療，并能夠將體外確定的三種藥物協同作用快速轉化為體內。然而，這種方法也提出了監管問題，隨著聯合治療領域的發展，這些問題將變得很重要。例如，出于監管目的，攜帶藥物統計混合物的納米載體是否通常被歸類為單一實體？如果是這樣，與納米載體的混合物相比，這種方法可能是有利的，其中每個納米載體都需要獨立評估。此外，盡管此處顯示 Btz、Dex 和 Pom 之間確定的協同作用在四種不同的細胞系中保持不變，但鑒于 MM 的異質性，不確定該比例是否對所有 MM 細胞系和患者都是最佳的。(2)CI 篩選以確定這些細胞中是否保持協同作用或是否存在替代的協同作用比率；(3)如果保持協同作用，則可以管理現有的 BPD，如果不能，則可以按需生成具有特定患者比例的 BPD。如果 BPD 組合療法的成分（例如前藥大分子單體或單一藥物 BPD）可以作為一個包進行轉化步驟，則后者將得到促進。總而言之，組合納米醫學領域的這些問題和方向令人著迷。Detappe, A., Nguyen, H.VT., Jiang, Y. et al. Molecular bottlebrush prodrugs as mono- and triplex combination therapies for multiple myeloma. Nat. Nanotechnol. (2023). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01310-1
