植入感興趣神經(jīng)元附近組織的電子設(shè)備旨在與神經(jīng)系統(tǒng)交換信號(hào)。這種生物電子設(shè)備不僅有助于神經(jīng)通信的研究，它們還可以在一種稱為生物電子醫(yī)學(xué)的治療方法中劫持神經(jīng)回路。這些應(yīng)用的成功取決于植入設(shè)備的穩(wěn)健性及其與身體的兼容性。傳統(tǒng)的生物電子設(shè)備具有承載導(dǎo)電膜的固體基板。它們的剛性會(huì)損壞軟組織并降低植入物的長(zhǎng)期性能。
為了規(guī)避這一限制，導(dǎo)電聚合物已在目標(biāo)生物系統(tǒng)內(nèi)形成，作為單體從溶液中引入并在體內(nèi)聚合以衍生“浸滿”電極，甚至與神經(jīng)組織雙連續(xù)融合。然而，聚合需要化學(xué)能和或電能，這可能對(duì)敏感的神經(jīng)組織有害。為了進(jìn)一步推進(jìn)體內(nèi)聚合的概念，對(duì)動(dòng)物進(jìn)行基因工程以表達(dá)酶，這些酶可促進(jìn)秀麗隱桿線蟲體內(nèi)靠近目標(biāo)組織的特定細(xì)胞中的局部聚合。然而，由于它依賴于基因工程，這種技術(shù)不能在倫理上擴(kuò)展到人類以提供與大腦的先進(jìn)接口。
在利用內(nèi)源性酶活性催化前體的氧化聚合以在體內(nèi)產(chǎn)生混合離子-電子傳導(dǎo)聚合物方面取得了進(jìn)展。過氧化物酶利用局部 H2O2作為催化劑產(chǎn)生自由基單體，自由基單體進(jìn)一步聚合和聚集形成與組織結(jié)合的導(dǎo)電聚合物。要生產(chǎn)真正多功能的混合離子-電子傳導(dǎo)電極系統(tǒng)，還必須邁出一大步，該系統(tǒng)將滿足高性能、微創(chuàng)且穩(wěn)定的自組織體內(nèi)神經(jīng)接口系統(tǒng)的所有要求。
因此，建議這種電極技術(shù)將表現(xiàn)出以下特征：（a）作為與目標(biāo)神經(jīng)組織環(huán)境相容的流體分配，并可以在注射部位的所需距離內(nèi)擴(kuò)散；(b) 僅包含并產(chǎn)生無毒成分以驅(qū)動(dòng)聚合和交聯(lián)；形成一個(gè)電極，該電極是 (c) 均勻的，(d) 長(zhǎng)期穩(wěn)定的，和 (e) 膠凝（軟）的，具有 (f) 高電導(dǎo)率和高體積電容，同時(shí) (g) 在不同長(zhǎng)度尺度上與神經(jīng)結(jié)構(gòu)共形連接。
成果簡(jiǎn)介
鑒于此，瑞典林雪平大學(xué)Magnus Berggren等人報(bào)告了一種在周圍神經(jīng)系統(tǒng) (PNS) 和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 內(nèi)產(chǎn)生自組織、高性能電極結(jié)構(gòu)的方法，該方法適用于廣泛的組織和動(dòng)物模型。該方法依賴于注入多組分混合物，該混合物旨在滿足上面列出的所有標(biāo)準(zhǔn) (a) - (g)。該混合物包括具有 2-乙氧基乙酸鈉鹽側(cè)鏈的 ETE 衍生物 [ETE-COONa：解決了 (a)、(b)、(d)、(f)的要求]、聚(乙烯醇)[(PVA)：解決(c)，（e）]，聚-L-賴氨酸[（PLL：解決（d），（e），（g）]，辣根過氧化物酶[HRP：解決（b）]，氧化酶[ROx：解決（b）]，和EDC/ NHS [解決(d)]。ETE-COONa的聚合由 ROx-HRP 酶級(jí)聯(lián)介導(dǎo)，其中 ROx 消耗生理靶標(biāo)內(nèi)的內(nèi)源性代謝物，局部產(chǎn)生 H2O2，然后在HRP氧化ETE-COONa時(shí)充當(dāng)電子受體。研究人員表明，通過利用神經(jīng)組織周圍的酶促聚合和交聯(lián)，可以在多種模型生物體內(nèi)制造軟電極。研究人員使用ETE-S的單體，并通過在動(dòng)物組織中引入氧化酶酶和雙氧水來催化ETE-S的聚合。為了提高聚合物的穩(wěn)定性，研究人員還添加了一種名為ETE-COONa的單體和PVA：PLL的聚合物基質(zhì)。通過注射酶和單體溶液的混合物并在適當(dāng)?shù)臈l件下催化反應(yīng)，可以在注射的組織中形成一種軟的電導(dǎo)聚合物凝膠電極。該方法的優(yōu)點(diǎn)是可以形成非常細(xì)的電極，且能夠在體內(nèi)進(jìn)行形成，因此可用于記錄動(dòng)物神經(jīng)元的電活動(dòng)。研究人員進(jìn)行了多種實(shí)驗(yàn)來證明這種聚合物的形成，包括熒光成像、紫外-可見吸收光譜、流變學(xué)測(cè)量等。圖|內(nèi)源性代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的導(dǎo)電聚合物凝膠體內(nèi)聚合研究人員介紹了電化學(xué)凝膠的制備和性能特點(diǎn)。研究人員通過混合MES緩沖液中的不同組分來制備這種電化學(xué)凝膠，但由于其中的一些組分之間存在電荷相互作用，因此會(huì)形成顆粒并使懸濁液變渾濁。研究人員利用密度泛函理論和分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算確認(rèn)了這種凝膠的聚集現(xiàn)象。為了改善凝膠懸濁液的均勻性，研究人員添加了PVA，并在金微電極陣列上測(cè)試了不同ETE-NHS濃度下電化學(xué)凝膠的電學(xué)特性。結(jié)果表明，當(dāng)ETE-NHS濃度為8mg/mL時(shí)，凝膠的電導(dǎo)率為0.25 S/cm，比電容率為25 F/cm3。這種電化學(xué)凝膠可以作為有機(jī)電化學(xué)晶體管的通道材料，具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。該研究在活體斑馬魚中注射凝膠，驗(yàn)證了酶觸發(fā)的體內(nèi)聚合。研究人員注射了混合物凝膠到斑馬魚的尾鰭和腦部，并觀察到凝膠在體內(nèi)聚合，導(dǎo)致顏色變暗。葡萄糖和乳酸都被證明可作為催化劑，其中乳酸誘導(dǎo)的聚合速度相對(duì)較快。通過測(cè)量電流，研究人員還觀察到了形成聚合物后的電學(xué)性質(zhì)。研究人員還發(fā)現(xiàn)，含有葡萄糖氧化酶的凝膠在斑馬魚的腦部和心臟中無法誘導(dǎo)聚合，而含有乳酸氧化酶的凝膠能夠誘導(dǎo)聚合。此外，研究表明，聚合物對(duì)斑馬魚沒有毒性。隨后，研究人員嘗試使用藥用水蛭作為模型，在神經(jīng)組織和金電極之間的界面處誘導(dǎo)凝膠離體聚合。他們發(fā)現(xiàn)，以 LOx 作為主要酶的凝膠會(huì)在水蛭的連接神經(jīng)周圍和水蛭肌肉中聚合。柔性探針上的圖案化 Au 電極用于通過在神經(jīng)周圍聚合的凝膠與水蛭神經(jīng)連接，并在聚合過程中監(jiān)測(cè) Au 電極的阻抗。通過在兩個(gè)相鄰電極之間施加電壓掃描來驗(yàn)證 Au 電極之間的連接。然后還使用圖案化的聚合物電極來研究聚合凝膠是否可以作為擴(kuò)展電極來刺激半完整水蛭模型中的連接神經(jīng)并誘導(dǎo)肌肉收縮。結(jié)果表明，聚合圖案化的凝膠電極可以刺激神經(jīng)并誘導(dǎo)肌肉收縮，與對(duì)照金電極相比，刺激閾值沒有明顯差異。該研究表明，體內(nèi)聚合凝膠可以改善電流電極的特性和性能，但需要進(jìn)一步優(yōu)化。圖|水蛭神經(jīng)系統(tǒng)周圍的體內(nèi)聚合和柔性探針上電化學(xué)特性的動(dòng)態(tài)變化研究人員提出了一種酶催化的聚合策略，利用內(nèi)源代謝物質(zhì)在生物體內(nèi)形成無底物有機(jī)電子材料。將含有酶和小分子電活性單體的凝膠注入生物組織中，內(nèi)源代謝物誘導(dǎo)單體聚合，形成無需剛性底物的有機(jī)電子凝膠。該方法在瓊脂凝膠、細(xì)胞培養(yǎng)、斑馬魚和水蛭模型系統(tǒng)以及哺乳動(dòng)物肌肉組織中進(jìn)行了驗(yàn)證，并作為OECTs的通道材料，展示了內(nèi)源催化聚合法的廣泛適用性。研究表明，這種電極技術(shù)與生物體完美結(jié)合，性能和兼容性均滿足無縫集成的要求，超越了薄膜和基板生物電子學(xué)的當(dāng)前技術(shù)水平。該方法不需要對(duì)目標(biāo)細(xì)胞或組織進(jìn)行基因操作，更易于轉(zhuǎn)化。研究人員認(rèn)為，這種在局部和體內(nèi)形成的有機(jī)電子系統(tǒng)將為電子學(xué)與生物學(xué)的接口開創(chuàng)新的模式，無縫地模糊了生物和技術(shù)或電子材料和系統(tǒng)之間的區(qū)別。
參考文獻(xiàn)：
Metabolite-induced in vivo fabrication of substrate-free organic bioelectronics. Science 2023.
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adc9998
