高時空精度的胃腸道無線微器件定位與跟蹤具有較高的臨床價值。它可以對胃腸道進行連續監測和運輸時間評估，這對于胃輕癱、腸梗阻和便秘等胃腸動力障礙的準確診斷、治療和管理至關重要。胃腸道動力障礙也越來越多地與各種代謝和炎癥性疾病（如糖尿病和炎癥性腸病）相關。這些胃腸道疾病影響了全球三分之一以上人口的生活質量，并給醫療保健系統帶來了相當大的負擔。胃腸道無線微設備的高分辨率和實時跟蹤還有益于靶向傳感和治療、局部藥物輸送、藥物依從性監測、選擇性電刺激、手術疾病定位、用于術前計劃和微創胃腸道手術的胃腸道解剖結構的三維映射。
上述這些程序的金標準解決方案，包括侵入性技術或重復使用X射線輻射的程序。這些技術還需要在醫院環境中重復評估。理想的替代方法將允許在日常活動下監測真實世界中的胃腸道動力學。近日，美國加州理工大學電氣與醫學工程教授Azita Emami與麻省理工學院機械工程及哈佛醫學院布萊根婦女醫院胃腸病科教授Giovanni Traverso共同報道了一項用于胃腸道動力學評估無線微設備的工作。Azita Emami教授致力于半導體芯片相關的醫學工程器件開發，而Giovanni Traverso教授則致力于腸道相關納米機器人與可攝入器件的研究。這次合作實現了大型動物中實時毫米級分辨率的無線可攝入設備的三維定位與跟蹤，以實現對胃腸道動力學的定量評估、胃腸道病灶精確定位甚至實施微創手術治療。
設計理念：
作者團隊設計的系統使用高效二維電磁線圈在整個胃腸道的視場（FOV）中生成3D磁場梯度。場梯度以時間復用序列生成，使得在任何給定時間，主磁場可以沿著單個軸形成梯度。使用三個正交軸的場進行測量，可以明確地解碼設備的3D位置。完整的iMAG系統可以方便地部署在各種非臨床環境中，例如智能馬桶、可穿戴夾克或便攜式背包，從而在不干擾患者日常活動的情況下實現實時胃腸道監測。
圖 設計理念
iMAG器件架構和表征：
iMAG設備由一個3D磁傳感器組成，該傳感器可以測量磁場值并將其數字化為16位數字矢量。低功耗藍牙（BLE）微處理器通過內部集成電路（I2C）協議與傳感器連接。微處理器接收的數字化場矢量被發送到2.4GHz藍牙天線，以便無線傳輸到外部接收器。iMAG是通過將這些低成本市售組件組裝在定制設計的印刷電路板（PCB）上并封裝到可攝入膠囊大小的聚二甲基硅氧烷模具中制造的。為了測量iMAG的3D位置，外部智能手機發送無線ping信號。接收器將ping信號中繼到iMAG設備，以在其適當的時間觸發磁場測量。從連接的iMAG接收到測量的磁場數據值后，接收器運行搜索算法以檢索對應于磁場數據的3D空間坐標，并傳輸到顯示器上。
通信范圍定義為iMAG和接收器之間在失去連接之前的最長距離，并在各種體外情景下進行評估。首先，將iMAG浸沒在HCl溶液中，以模擬酸性和充滿液體的胃腔。典型胃液pH值為1.2-3.5，通信范圍從30 cm-1 m。在較低的pH值下，溶液中自由解離的離子濃度呈指數增加。這些離子吸收2.4 GHz射頻信號，吸收與離子濃度成比例，并導致接收器處的信號強度降低。腸道環境pH值為4.5-6.5，通信范圍>1m。其次，在不同濃度的NaCl溶液中測試范圍。對于0.2%w/v的NaCl濃度（類似于胃液），范圍大于1m。NaCl濃度為0.6至1.0%w/v（類似于腸液）時，范圍從60 cm至>1 m。在250 ml模擬胃液（SGF）中獲得的通信范圍為50 cm。而250 ml模擬腸液（SIF）的范圍>1?m。進一步評估體內環境對通信范圍的干擾，當iMAG經內鏡放置在麻醉豬的胃腔內時，通信范圍>1 m。因此，iMAG實現了用于在大型動物模型中進行評估的充足通信范圍。
圖 iMAG器件架構和表征
形成三維磁場梯度的電磁線圈：
設計電磁線圈以產生≥3 mT/m梯度的GX、GY和GZ三軸，確保整個視場的三維空間分辨率達到 1 mm。為了形成GZ軸磁場梯度，設計一個平面圓形線圈以逆時針方向承載電流。隨著與線圈的Z軸距離增加，產生遞減磁場。GX軸相關線圈由兩個半線圈組成，它們在相反方向上輸送電流，以產生磁場BX。當計算BX的大小時，矢量信息丟失，導致兩邊數值相同。由于Z線圈產生一個始終為正的場，因此可以使用它來校正X線圈場中的非單調性。當兩個線圈在GX軸磁場測量同時通電時，沿X軸的合成磁場在整個GX軸FOV上嚴格遞減。Y線圈與X線圈原理。
該系統的一個主要安全因素是線圈梯度切換可能引起周圍神經刺激（PNS）。這項工作中梯度上升時間為10 ms，比快速MRI掃描儀中使用的0.1-1.0 ms上升時間慢得多。PNS 閾值通常定義為峰值 d|B|/dt 值，報告為43.0–57.0 T/s，比設計線圈的峰值1.5 T/s高出一個數量級。梯度線圈的另一個安全因素是測量期間產生的熱量。經過胃、小腸和結腸這些器官平均每分鐘收縮8次，即每分鐘測量一次就足以準確監測傳輸時間和運動，同時單個測量周期持續時間小于300?ms。對于這種分散測量，線圈中產生的平均熱量僅為3.3?W、這很容易被線圈面積消散。
圖 磁場梯度的產生和表征
時空分辨和系統表征：
使用3D磁傳感器通過實驗發現的ΔB值為15μT，對應于Δx，范圍從 5 mm到<1 mm。iMAG僅在FOV的邊界平面表現出5.0 mm的最低分辨率，其他區域為1.0-2.0 mm。梯度的精度和重復性對誤差性能有著重要影響。對于更高空間分辨率的需求，可以在單個位置重復測量以減少噪聲的影響。同樣可以通過增加梯度來實現，但伴隨著更高的電流和更多的線圈層。對于胃腸道監測應用，亞厘米分辨率是可以接受的，因為即使在外部靜止條件下，胃腸道系統僅表現出厘米級的相對運動。iMAG的時間分辨率由發送無線ping和3D位置解碼之間的總延遲決定，即<300 ms，這可以為應用程序提供足夠實時位置更新。
首先在體外測試該系統，以證明其功能并驗證理論定位分辨率。設定線圈原點，定位浸沒在鹽水中的單個iMAG位置。誤差被定義為實際位置和解碼位置之間的差。X、Y和Z的絕對峰值和平均誤差幅度分別為≤5.0?mm和≤1.2?mm。為了消除固定參考的干擾添加另一個iMAG作為相對參考，主要和參考iMAG之間解碼距離的峰值和平均誤差分別為≤5.0?mm和≤1.4?mm。隨后豬模型中進行了體內測試，兩個線圈組需要產生40?×?40?×?40?cm3 的FOV以跨越豬胃腸道。夾具通過內窺鏡部署到胃腔中，設定為間距81.12 mm，兩個設備的解碼距離為83.6?±?0.7?mm，落在期望的5.0 mm誤差范圍內。
圖 急慢性癥狀下iMAG在胃腸道的體內定位
體內評價：
iMAG在內鏡下給藥并實時評估電氣和機械完整性。當iMAG位于胃和小腸時，信號強度為–80至–100 dBm，當小于–95 dBm時接近接收器的本底噪聲。當位于結腸或直腸時，信號強度增加到–70 dBm以上。與從X線掃描獲得的距離相比，攝取和參考iMAG設備之間的解碼距離誤差在胃和直腸<5 mm，結腸<10 mm。攝入的iMAG裝置在排泄時仍保持功能，從而證實了它們對長期使用的適用性。
接下來，評估該系統在大便失禁（FI）模型中的應用。為了監測遠端結腸糞便的運動，于遠端結腸管腔內放置自由移動的iMAG，以及位于肛門括約肌附近皮膚表面放置參考iMAG。目的是檢測在肛門括約肌的特定距離內是否存在移動的iMAG。iMAG以5 mm的增量拉出并進行測量，當 iMAG 在內部10 cm時，參考和移動 iMAG 之間的距離誤差<3 mm，這驗證了系統可準確檢測排便指標，同時也可以構建結腸解剖結構。最后，評估iMAG作為胃腸道內預標記位置的體內傳感器。將磁性鋇珠放置在結腸中的特定位置，并使用系統來感知攝入的iMAG何時通過該位置。當iMAG距離磁珠5厘米以內時，解碼位置形成明顯誤差，從而證明了系統對磁性標記的特異性。標簽產生的磁場可以通過iMAG感應，并與相對較低背景磁場區分。
圖 iMAG在FI和磁標簽跟蹤中的應用。
小結：
作者團隊構建的系統可以提供寬視場、高三維空間分辨率和可攝取微器件的完全無線操作。它還支持多設備使用。使用由移動平面線圈產生的安全磁場，并在大型動物中展示了系統功能，說明了其在非臨床環境中使用的潛力，而無需有害輻射。先前定位胃腸道內移動磁鐵的磁跟蹤系統使用外部陣列來重建磁體的位置。由于重建基于傳感器接收磁場強度和方向，因此容易受到附近磁性材料的影響。當同時使用多個磁體時，由于每個移動磁體產生的磁場而失真，因此這些方法在磁體數量上缺乏可擴展性。對于單磁體定位，平均空間分辨率約為5 mm，隨著與傳感器陣列的距離增加到15 cm以上，平均空間分辨率會迅速降低到1 cm以上，從而限制了有效視場。此外，實現厘米級精度所需的磁鐵尺寸接近膠囊體積，幾乎沒有空間容納額外的組件（用于驅動或刺激）。
本系統主要限制是當iMAG位于胃腸道深處時接收信號的距離（≤50厘米），這是由于厚厚的胃壁和腸壁導致2.4 GHz RF信號過度損失導致。未來的設備可以使用401-406 MHz（醫療植入通信系統頻段）或915 MHz（工業，科學和醫療無線電頻段）的低頻率進行通信，以實現從接收到設備的更長距離。組織吸收在較低頻率下衰減，導致接收器處的信號強度更高。iMAG的整體尺寸也可以通過使用具有3D磁傳感和無線通信功能的定制設計的專用集成電路（ASIC）來減小。這種ASIC可用于制造高度小型化和低功耗的設備，這些設備可以利用胃腸道液體中的能量收集，并消除對電池供電的需求。
未來該系統的成功轉化需要在大型動物模型中進行廣泛的安全性研究，進而實現人體試驗。從制造的角度來看，iMAG可以以較低成本批量生產，因為所有組件都是現成的且價格低廉。通過ASIC集成電路，可以進一步降低成本。iMAG電池壽命為慢性環境中應用提供足夠的時間，并且可以通過使用更高能量密度的電池進一步增強。線圈還可以根據各種患者特定要求進行定制。例如，保形線圈結構定制成夾克或合并到背包中并由電池供電。線圈也可以連接到馬桶蓋板或安裝在剛性墻上，以便適用于監測佩戴或攜帶線圈不舒服的患者。.因此，iMAG技術可用于提高當前胃腸道監測，診斷和治療的能力。
參考文獻：
Saransh Sharma, Khalil B. Ramadi, Nikhil H. Poole, et al. Location-aware ingestible microdevices for wireless monitoring of gastrointestinal dynamics. Nat Electronics. 2023.Feb 13.
https://www.nature.com/articles/s41928-023-00916-0
