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原創丨小納米
編輯丨風云
現狀
近十年來，有機電化學得到大量研究。電氧化C-H活化反應可耦合析氫反應(HER)合成有機化合物(圖1A)，這與傳統依賴化學計量試劑的多步驟官能團轉化法相比更具吸引力。在電催化選擇性控制研究中，對映選擇性電化學過渡金屬催化C–H活化在最近才得以實現。該方法通常使用昂貴的4d過渡金屬在兩電子轉移介導下實現C–H活化。如何將地球富含的第一行過渡金屬(依賴單電子轉移)用于對映選擇性電催化C–H活化仍具挑戰。
解決方案
鑒于此，德國哥廷根大學Lutz Ackermann團隊設計了3d過渡金屬鈷代替貴金屬催化劑用于不對稱氧化的HER偶聯對映選擇性芳基碳氫鍵(C–H)活化反應。該反應具有高化學選擇性、區域性和對映選擇性，通過形成C-C、C-N和C-O鍵用于合成C-立體、阻轉異構體和P-立體化合物，應用于藥物和作物保護劑(圖1C)。該工作顯著特點為：3d過渡金屬催化可誘導發生4d過渡金屬電催化不能發生的反應路徑，電具有犧牲性氧化劑和質子耦合電子轉移的雙重作用，該反應產生了唯一化學計量副產物分子氫。不銹鋼作為正極材料也可實現高效率生產。
圖1：對映選擇性電化學鈷催化C–H活化的動機和策略
在優化反應條件時發現Co(OAc)2·4H2O催化劑與手性磷酸(S)-BINOL磷酸CPA1可用于苯甲酰胺1與烯烴2的C–H活化，該反應具有較好的對映選擇性比(88.0:12.0)。添加劑新戊酸的使用可進一步提升產物產率，該反應可通過微調反應條件在恒電流條件下發生。在多功能性探索中，多種官能團可以相容，并獲得具有高對映體過量的所需產物3-23(圖2C)。在恒電流條件下，可通過電化學制備得到化學計量比的環狀金屬化C–H活化絡合物Co(III)-C1(圖2D)，絡合物Co(IID)-CI的化學計量變換表明有效對映選擇性產物的形成需要電流。HRMS(圖2D)和紫外可見光譜電化學分析(圖2E)進一步發現Co(III/IV/II)跡象，表明鈷-CPA1中間體的形成，從而考慮CPA1與鈷中心的直接配位。動力學研究表明電子轉移插入為速率決定步驟(圖2F)。
作者繼續對未活化的烯烴進行研究，烯烴碳胺化取代螺環化反應，代表了互補的反應模式，并證明水楊環唑啉配體最適合所需的對映選擇性轉化(圖3A，B)。在優化過程中，L-纈氨醇衍生的配體L3具有最佳的對映體以及非對映異構體純度和高產率，可在室溫下合成各種手性二氫異喹諾酮25-32(圖3C)。穩健性和可擴展性測試表明該反應保持了效率和高選擇性。在大規模反應中，法拉第效率仍以89%進行，表明有效利用了提供的電能(圖3D)。
圖3：電氧化鈷催化烯烴對映選擇性碳胺化制備碳源分子在藥物開發應用中，阻轉異構有機分子發揮著重要作用。為了確定電化學鈷催化是否適用于軸向手性產物的對映體誘導，作者通過苯甲酰胺34與4-羥基炔酸鹽35的C–H和N–H級聯環化來提供C–N軸向化合物36(圖4A)。密度泛函理論計算得到化合物36中C–N軸的旋轉勢壘為48.3 kcal/mol，半衰期t1/225°C為3.2×1018年(圖4B)。在電氧化條件下，可以在高對映體過量的情況下分離出所需的產物36，并通過X射線晶體分析(圖4C)證實其結構。總體而言，無論酰胺底物(36-38)或4-羥基烷基諾酸酯(40-43)的取代方式如何，該反應都獲得了非常好的產率和99.5:0.5的對映選擇性比，且和雜環體系相容(39)，產生了各種阻轉異構化合物。在可擴展性研究中，該反應可保持效率和對映體選擇性(圖4D)。不銹鋼替代鉑作正極材料突出了所開發的電氧化鈷催化劑的整體資源經濟性和制備效用。
將對映選擇性電化學鈷催化的應用擴展到亞膦酰胺的不對稱化(圖5)，表明電催化是多用途的且能夠進行多種對映選擇性轉化。雙齒配體L1誘導對映選擇性脫氫C-H醚化反應可得到具有較高對映體選擇性的開環手性膦酰胺類化合物45-48(圖5A)。除了內炔(圖5B，50-52)外，使用末端炔苯乙炔可產生具有很高對映體和區域選擇性的產物49。此外，C-C、C-N和C-O鍵的形成誘導4-羥基炔酸鹽的級聯炔C-H和N-H活化，遞送了具有高對映體純度的各種稠合多環P-立體化合物53-60(圖5C)，同時以有效方式組裝了具有可變環尺寸的螺環支架(58-60)。x射線衍射分析表明反應不僅進行了高度立體選擇性，而且具有提供單個區域異構體的突出區域選擇性(圖5D)。市售光伏電池可實現HER耦合的電氧化鈷催化(圖5E)，也證明該方法對電流和電壓波動的穩健性。
展望
電氧化鈷催化的多功能性表現在對映選擇性合成螺內酰胺、二氫異喹諾酮和阻轉異構呋喃異喹諾酮類化合物，以及通過脫氫C-H醚化、C-H和N-H環化反應使膦酰胺去對稱化。此外，使用易于從BINOL或氨基醇獲得的手性配體的方法可提供高達99.5:0.5的高對映體比。對映選擇性電化學鈷催化通過HER產生的唯一副產物分子氫，具有廣泛的合成應用價值。von Münchow et al. Enantioselective electrochemical cobalt-catalyzed aryl C–H activation reactions. Science (2023).https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg2866
