三氯蔗糖是一種常用的無卡路里甜味劑，其甜度約為蔗糖的600倍。盡管人體對三氯蔗糖的吸收有限，但在食用含三氯蔗糖的食物或飲料后，仍可檢測到循環(huán)中的三氯蔗糖。攝入250毫克三氯蔗糖會導(dǎo)致90-120分鐘內(nèi)血漿三氯蔗糖含量約為1 μM。歐洲食品安全局(EFSA)已確定人類每日可接受的最大三氯蔗糖攝入量(ADI)為每公斤(體重)15毫克或美國食品和藥物管理局(FDA)每公斤(體重)5毫克。
人工甜味劑在許多食品中被用作無卡路里的糖替代品，其消費量在過去幾年中大幅增加。雖然通常被認(rèn)為是安全的，但一些人對食用某些甜味劑的長期安全性提出了擔(dān)憂。英國弗朗西斯·克里克研究所Karen H. Vousden、Fabio Zani、Julianna Blagih等研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠攝入高劑量的三氯蔗糖通過限制T細(xì)胞增殖和T細(xì)胞分化而產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。在機制上，三氯蔗糖影響T細(xì)胞的膜順序，同時降低T細(xì)胞受體信號傳遞和細(xì)胞內(nèi)鈣動員的效率。并使T細(xì)胞抗原特異性反應(yīng)降低。總的來說，這些研究結(jié)果表明，大量攝入三氯蔗糖可以抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，這一效應(yīng)可以用于緩解T細(xì)胞依賴性自身免疫性疾病的治療。
對T細(xì)胞增殖分化的影響
作者在增加劑量的三氯蔗糖或兩種化學(xué)上不相關(guān)的甜味劑:安賽蜜鉀(AceK)和NaS的存在下進行了體外T細(xì)胞增殖試驗。單用三氯蔗糖抑制T細(xì)胞增殖的能力呈劑量依賴性。T細(xì)胞分化和效應(yīng)功能在決定T細(xì)胞反應(yīng)中也有關(guān)鍵作用。作者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞的極化，分別在三氯蔗糖存在時顯著降低，但在其他甜味劑存在時沒有顯著降低。總之，結(jié)果表明高三氯蔗糖暴露會降低T細(xì)胞的增殖和分化。
圖1:三氯蔗糖損害T細(xì)胞增殖和分化。
減少細(xì)胞內(nèi)TCR鈣釋放
作者接下來研究了三氯蔗糖是否影響TCR接觸時的鈣通量。發(fā)現(xiàn)三氯蔗糖降低了T細(xì)胞中TCR依賴的鈣通量。鈣首先從內(nèi)部儲存釋放到細(xì)胞質(zhì)中，然后攝取細(xì)胞外的鈣。與對照細(xì)胞相比，經(jīng)三氯蔗糖處理的初代T細(xì)胞保留了較低的TCR依賴性鈣通量。研究結(jié)果表明TCR下游細(xì)胞內(nèi)鈣儲存的釋放存在缺陷。三氯蔗糖影響TCR依賴的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放，而不改變整體細(xì)胞內(nèi)鈣儲存。鈣是其他免疫細(xì)胞類型(如樹突細(xì)胞和B細(xì)胞)的重要第二信使，因此作者評估了三氯蔗糖是否影響這些細(xì)胞群，結(jié)果是三氯蔗糖選擇性損害TCR介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和增殖的能力一致。
圖2:三氯蔗糖降低TCR下游的細(xì)胞內(nèi)鈣通量。
體內(nèi)腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)
為了擴大體外觀察，作者在體內(nèi)檢測了三氯蔗糖對腫瘤特異性T細(xì)胞反應(yīng)的影響。利用模型抗原卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)主要組織相容性復(fù)合體I型(MHCI)限制性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，測量了對表達(dá)OVA的皮下EL4癌細(xì)胞(EL4-OVA細(xì)胞)的腫瘤特異性反應(yīng)。與T細(xì)胞功能減弱一致，作者觀察到三氯蔗糖治療小鼠的腫瘤生長增加，排斥反應(yīng)減少。三氯蔗糖的這種作用是T細(xì)胞特異性的，因為在給予水或三氯蔗糖的T細(xì)胞缺陷小鼠中，胰腺腫瘤細(xì)胞以相同的速度生長。
圖3:三氯蔗糖治療限制體內(nèi)T細(xì)胞特異性反應(yīng)。
三氯蔗糖減輕自身免疫T細(xì)胞反應(yīng)
作者在體外和體內(nèi)觀察到三氯蔗糖可以抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，并確定三氯蔗糖是否也可以通過限制T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫具有治療價值。同時，利用以高血糖、糖尿病和結(jié)腸炎小鼠模型，表明三氯蔗糖可減輕T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。
圖4:三氯蔗糖治療在自身免疫模型中抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。
總結(jié)
總之，這項工作揭示了高劑量三氯蔗糖通過影響T細(xì)胞增殖和效應(yīng)器功能來調(diào)節(jié)免疫的意外作用。確實證明了高劑量(但可以達(dá)到)三氯蔗糖對T細(xì)胞反應(yīng)和自身免疫、感染和腫瘤模型中的功能有意想不到的影響。作者觀察到的三氯蔗糖降低膜序、降低鈣通量與前人研究一致，并進一步證明，三氯蔗糖不是惰性分子，可能會影響人類健康。如果可的話，使用與本研究中使用的劑量相似的三氯蔗糖治療可能對由無限制T細(xì)胞活性引起的各種疾病有益。
參考文獻
Zani, F., Blagih, J., Gruber, T. et al. The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses. Nature (2023).
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05801-6
