現(xiàn)代癌癥治療方法，如“靶向”藥物或利用免疫系統(tǒng)的療法，極大地推進(jìn)了許多類型腫瘤的治療選擇。然而，化療失敗是治療成功的一個關(guān)鍵限制因素。
近日，比利時布魯塞爾自由大學(xué)Cédric Blanpain等人就為什么會出現(xiàn)這種治療耐藥性提供了一些原因。
圖|RhoJ蛋白和化療失敗
在由上皮細(xì)胞（排列在身體表面）引起的癌癥中，治療耐藥性與一種稱為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）的過程密切相關(guān)。在EMT期間，上皮來源的癌癥細(xì)胞逐漸失去其上皮特性，并獲得另一種細(xì)胞類型的上皮特性，即間充質(zhì)細(xì)胞。這些新獲得的特性使癌癥細(xì)胞能夠侵入周圍組織并擴散到身體的其他部位。
含有經(jīng)歷EMT的細(xì)胞的癌癥與不良的臨床預(yù)后相關(guān)，這通常由化學(xué)療法抗性驅(qū)動。盡管已經(jīng)確定了EMT支持癌癥擴散的不同分子機制，但EMT在促進(jìn)治療抗性中的作用尚不清楚。
EMT對正常胚胎發(fā)育至關(guān)重要，并且在傷口愈合中起關(guān)鍵作用。但是上皮癌細(xì)胞可以利用其先天的能力進(jìn)行EMT以變得可移動并逃離初始（原發(fā)）腫瘤部位。在EMT過程中，細(xì)胞發(fā)生廣泛的形狀變化，失去了沿細(xì)胞一個軸（頂端-基底極性）的特征的不對稱性和細(xì)胞間接觸。它們的代謝和轉(zhuǎn)錄特性也發(fā)生了驚人的變化。許多研究表明，這種由EMT驅(qū)動的重組可以促進(jìn)對癌癥藥物的耐藥性，例如通過上調(diào)耐藥或細(xì)胞生存途徑所需的基因。然而，許多這些研究的局限性在于它們是在體外進(jìn)行的，并且通常不清楚所確定的細(xì)胞機制是否也會在體內(nèi)驅(qū)動原發(fā)性腫瘤中EMT相關(guān)的治療耐藥性。
圖|EMT與SCC對化療的內(nèi)在抗性有關(guān)
為了解決這個問題，該課題組研究了為什么原發(fā)性皮膚腫瘤中的EMT細(xì)胞在體內(nèi)抵抗化療。作者使用化療藥物順鉑和5-氟尿嘧啶的組合來治療經(jīng)過基因工程治療的小鼠，這些小鼠會患上皮膚腫瘤。這種藥物組合目前是治療晚期皮膚癌癥患者的標(biāo)準(zhǔn)化療方法，它通過誘導(dǎo)DNA損傷來殺死癌癥細(xì)胞。作者發(fā)現(xiàn)，32%的皮膚腫瘤對這種治療沒有反應(yīng)，而這些耐藥腫瘤中的大多數(shù)（70%）完全由經(jīng)過EMT的細(xì)胞組成，這些細(xì)胞對藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有內(nèi)在耐藥性。
研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為RhoJ的蛋白質(zhì)是EMT相關(guān)化療耐藥的主要罪魁禍?zhǔn)住?/span>RhoJ屬于稱為Rho GTP酶的酶家族，其作為分子開關(guān)起作用。它們控制稱為肌動蛋白絲的纖維子集的動態(tài)重組，肌動蛋白絲構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)（細(xì)胞骨架）的一部分。這些絲狀蛋白質(zhì)聚合物的重塑是與EMT相關(guān)的許多細(xì)胞形狀變化的核心。盡管先前顯示許多Rho GTP酶在癌癥相關(guān)的EMT期間失調(diào)并且在癌癥進(jìn)展和擴散（轉(zhuǎn)移）中起作用，但RhoJ的參與先前尚不清楚。作者表明，RhoJ在經(jīng)歷EMT的小鼠皮膚腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)高于正常水平。RhoJ幫助EMT腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物造成的致命DNA損傷。
圖|RHOJ介導(dǎo)對與EMT相關(guān)的化學(xué)療法的抗性
研究人員進(jìn)行了廣泛的生物分子分析，以闡明RhoJ驅(qū)動化療耐藥的分子機制。其中，最引人注目的發(fā)現(xiàn)之一是RhoJ促進(jìn)化療后EMT腫瘤細(xì)胞中DNA損傷的修復(fù)和DNA復(fù)制的“休眠起源”的激活。休眠起源是復(fù)制基因組的細(xì)胞機器的備用起始位點。當(dāng)DNA復(fù)制機器遇到障礙時，例如順鉑和5-氟尿嘧啶等藥物誘導(dǎo)的障礙時，它們可確保及時復(fù)制DNA。
圖|RHOJ促進(jìn)EMT腫瘤細(xì)胞化療后DNA修復(fù)和DNA復(fù)制新起源的激活
因此，用這些藥物治療導(dǎo)致缺乏RhoJ的EMT腫瘤細(xì)胞中的DNA損傷水平高于含有該酶的細(xì)胞中的DNA損傷水平，并且誘導(dǎo)DNA復(fù)制功能障礙（也稱為復(fù)制應(yīng)激）和相關(guān)問題的多種跡象。這些發(fā)現(xiàn)對于未來基于RhoJ的治療方法是值得注意的，因為它們表明RhoJ通過使腫瘤細(xì)胞修復(fù)DNA損傷并耐受否則會殺死它們的復(fù)制問題來促進(jìn)治療抗性。
調(diào)節(jié)肌動蛋白絲動力學(xué)的信號蛋白RhoJ如何實現(xiàn)這種治療抵抗？大量數(shù)據(jù)表明核肌動蛋白絲在指導(dǎo)DNA修復(fù)動力學(xué)中發(fā)揮作用。與此一致的是，研究人員表明，RhoJ介導(dǎo)的DNA修復(fù)和復(fù)制應(yīng)激耐受確實取決于酶誘導(dǎo)核肌動蛋白絲形成的能力。
作者的發(fā)現(xiàn)將RhoJ依賴性肌動蛋白絲重塑與治療抗性EMT腫瘤細(xì)胞中的基因組維持機制緊密聯(lián)系起來。然而，這種肌動蛋白絲如何支持DNA修復(fù)和激活額外復(fù)制起點的精確分子細(xì)節(jié)仍有待闡明。可能的（而非互斥的）情況包括DNA損傷位點的肌動蛋白依賴性重定位和功能失調(diào)的DNA復(fù)制以修復(fù)細(xì)胞核中的感受態(tài)區(qū)域，特別是細(xì)胞核外周，以及肌動蛋白介導(dǎo)的復(fù)制和DNA修復(fù)因子在DNA上的負(fù)載。
該研究顯著證明了體內(nèi)癌癥模型在剖析癌癥治療抵抗（尤其是EMT）背后的分子生物學(xué)方面的威力。然而，癌癥模型的局限性可能是癌癥的遺傳多樣性以及它們具有不同細(xì)胞起源的事實，這通常排除了對其生物學(xué)進(jìn)行機械概括的可能性。
例如，RhoJ也在黑色素瘤皮膚癌癥細(xì)胞中高度表達(dá)，在這種細(xì)胞中，它通過另一種機制促進(jìn)對DNA損傷誘導(dǎo)劑的治療抵抗：即，它禁用DNA損傷感知，從而避免轉(zhuǎn)錄因子蛋白p53誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。該研究使用的皮膚癌癥模型缺乏p53，這可能解釋了作者發(fā)現(xiàn)的不同RhoJ-相關(guān)治療耐藥機制。
這些發(fā)現(xiàn)突出了應(yīng)對臨床上遇到的一系列分子腫瘤亞型的挑戰(zhàn)。未來的研究應(yīng)該解決RhoJ依賴性DNA修復(fù)和復(fù)制應(yīng)激耐受是否會導(dǎo)致其他EMT相關(guān)癌癥對DNA損傷誘導(dǎo)化療藥物的耐藥性。
鑒于細(xì)胞骨架重塑在癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的重要作用，Rho GTPases（如RhoJ）構(gòu)成了有希望的化療靶點，尤其是對目前治療耐藥的癌癥。盡管鑒定靶向Rho GTP酶或其下游蛋白的臨床有效抑制劑已被證明具有挑戰(zhàn)性，但一些化合物和先導(dǎo)藥物顯示出了前景。他們的發(fā)展應(yīng)該繼續(xù)成為基礎(chǔ)和臨床癌癥研究的目標(biāo)。
參考文獻(xiàn)：
Debaugnies, M., Rodríguez-Acebes, S., Blondeau, J. et al. RHOJ controls EMT-associated resistance to chemotherapy. Nature (2023).
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05838-7
