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原創(chuàng)丨彤心未泯（學(xué)研匯 技術(shù)中心）
編輯丨風(fēng)云
平面手性二茂鐵在不對稱催化、材料科學(xué)和藥物化學(xué)等領(lǐng)域被廣泛研究。盡管1,2-二取代平面手性二茂鐵的合成方法已經(jīng)廣為人知，但直接構(gòu)建1,3-二取代平面手性二茂鐵的方法仍然難以捉摸。有鑒于此，武漢大學(xué)周強(qiáng)輝教授、程鴻剛副教授等人報道了一個模塊化平臺，通過對映選擇性繼電器遠(yuǎn)程C-H激活策略構(gòu)建1,3-二取代二茂鐵/釕新鐵的平面手性。該方法展示了遠(yuǎn)程對映體控制的機(jī)制，通過手性單N保護(hù)的天然氨基酸配體在C2位置啟動對映體決定的初始C-H激活，然后通過橋頭取代的降冰片烯中介體繼發(fā)到遠(yuǎn)程C3位置。以高對映選擇性(96-99% e.e.)制備了種類繁多的1,3-二取代平面手性茂金屬。該反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)耐受性和較高的階躍經(jīng)濟(jì)性，芳基碘化物/溴化物作為偶聯(lián)物是相容的。所得到的茂金屬可以很容易地衍生化，以產(chǎn)生平面手性配體和催化劑，用于不對稱催化，以及用于其他應(yīng)用的構(gòu)件。
（1）獲取平面手性二茂鐵的策略
平面手性二鐵烯(PCFs)由于應(yīng)用廣泛，是平面手性研究最多的例子之一，最顯著的應(yīng)用是作為配體和催化劑的不對稱催化框架，也廣泛應(yīng)用于材料科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究。因此，開發(fā)將平面手性引入二茂鐵體系的高效方法具有重要意義。1,2-二取代PCFs的合成已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但制備1,3-二取代PCFs的策略還很不成熟。在過去的十年中，遠(yuǎn)程C-H功能化的定向方法已經(jīng)成為遠(yuǎn)程鍵高選擇性衍生化的一種強(qiáng)大的新策略，從而克服了傳統(tǒng)定向基團(tuán)策略的局限性。
圖 獲取平面手性二茂鐵的策略
（2）Pd催化的對映選擇性遠(yuǎn)程C-H激活
作者設(shè)想了一種通過Pd催化的對映選擇性遠(yuǎn)程C-H激活來構(gòu)建1,3-二取代二茂鐵平面手性的方法。為了實現(xiàn)遠(yuǎn)程功能化，計劃利用一種對映選擇性鈀化中繼策略，關(guān)鍵步驟是插入一個降冰片烯瞬態(tài)中介體，在meta位點(diǎn)訪問二茂鐵-降冰片烯-鈀環(huán)(FNP)中間體II。成功實施的二茂鐵遠(yuǎn)端C-H功能化中繼策略的關(guān)鍵是確定合適的手性MPAA配體組合，以促進(jìn)1和NBE中介體的初始正交C-H激活，既能有效地促進(jìn)FNP II的形成，又能快速消除VI的β-碳，形成所需的1,3-二取代PCFs。
圖 提出反應(yīng)機(jī)理并初步探討
（3）驗證假設(shè)及產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為了驗證假設(shè)，選擇二甲氨基甲基二茂鐵（1a）作為模型底物，選擇市售MPAA Boc-l-Val-OH (L1)作為手性配體，2-降冰片烯(N1)作為NBE介質(zhì)。不出所料，觀察到1a的轉(zhuǎn)化率非常低，只檢測到所需的元芳基化產(chǎn)物3a-1的微量。接下來對結(jié)構(gòu)修飾的NBE衍生物進(jìn)行了系統(tǒng)評估，以探討介質(zhì)上不同位置的變化對轉(zhuǎn)換的影響，結(jié)果表明促進(jìn)β-碳消除會導(dǎo)致所需產(chǎn)物的形成。由于得到的PCFs具有不同的功能，這使得進(jìn)一步的修飾可以引入更多樣化的結(jié)構(gòu)特征，因此作者研究了這種化學(xué)的誘人的合成用途，特別是用于制備有價值的配體和催化劑。
圖 產(chǎn)品和應(yīng)用的轉(zhuǎn)換
最后，進(jìn)行了氘標(biāo)記研究以進(jìn)一步探究反應(yīng)機(jī)理，特別是原脫鈀步驟。結(jié)果表明，正交-C-H激活步驟是不可逆的，為正交-C-H激活作為對映體決定步驟提供了額外的支持。這一觀察結(jié)果與所提出的機(jī)制是一致的，因為這些位置上的氫是由反應(yīng)介質(zhì)中質(zhì)子物種的原裂解產(chǎn)生的，而不是不具有質(zhì)子位點(diǎn)的溶劑。反應(yīng)體系中不定態(tài)水(或其他可交換的質(zhì)子物質(zhì))是反應(yīng)最后一步的質(zhì)子源。
圖 初步機(jī)理研究
參考文獻(xiàn)：
Zhou, L., Cheng, HG., Li, L. et al. Synthesis of planar chiral ferrocenes via enantioselective remote C–H activation. Nat. Chem. (2023). https://doi.org/10.1038/s41557-023-01176-3
