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原創丨彤心未泯（學研匯 技術中心）
編輯丨風云
底物通用性是對映選擇性催化領域的一個長期目標。為了解決不對稱催化中經常遇到的有限轉移性問題，一種以通用性為催化劑開發主要目標的優化策略十分重要。這種策略需要對一個大的、多樣化的催化劑庫進行平行篩選。
然而，底物通用性的實現仍存在以下問題：
1、目前開發的催化劑針對不同底物范圍時選擇性較低
以特異性為導向的優化已被廣泛采用，導致許多催化劑為一種模型底物量身定制，但在測量不同底物范圍時往往表現出較低的選擇性。
2、混合底物存在化學兼容性和產物分析等問題
開發通用性催化劑開發主要目標的優化策略需要對催化劑庫進行平行篩選，然而，這種混合底物方法在化學相容性和產物分析方面帶來了挑戰，因此在催化劑開發中的實施受到限制。
3、現有的不對稱醇氧化催化劑制備復雜且未實現通用優化
現有不對稱醇氧化催化劑需要長時間的合成制備，并且缺乏面向通用優化所需的結構模塊化。
有鑒于此，康奈爾大學Song Lin等人報告了一種基于非傳統催化劑優化方案的內消旋二醇氧化去對稱化策略，方法是使用一組篩選底物而不是單一模型底物。這種方法的關鍵是合理調節催化劑中的肽序列，并結合獨特的基于氨氧基的活性殘基。出現了一種通用催化劑，在廣泛的二元醇中提供對映體富集內酯的高選擇性遞送，同時還實現了高達 100,000 次轉化數（TON）。
技術方案：
1、提出了一種通用性優化策略
作者設計并合成了氨氧基單體，允許合成>70種手性氨氧基肽，報告了以通用性為導向的優化導致了基于氨氧基的寡肽催化劑。
2、初步研究了催化劑傳統優化策略
作者研究了內消旋二醇的去對稱化，初使用傳統的優化方法，強調了在催化劑優化過程中專注于單一底物時，確定能夠耐受廣泛范圍的高選擇性催化劑具有很大挑戰。
3、研究了面向通用的催化劑優化
作者采用高通量實驗(HTE)對多種肽支架庫進行了評估，以中值選擇性作為主要優化目標，建立了一種更廣泛適用的催化劑優化方法。
4、探究了底物范圍和合成應用
作者研究了底物范圍，進一步突出了模塊化催化劑篩選平臺的優勢，在兩種候選藥物的合成中展示了這種方法，證明了所報告方案的潛在實用性。
5、分析了底物混雜和高對映選擇性的機理
作者檢查了催化劑靜止狀態的組成，分析了反應的決速步驟，建立了二醇與單醇、環己基甲醇之間的分子間競爭研究在的對映體富集和單醇的相對反應速率之間的相關性。
技術優勢：
1、開發了一種對映選擇性催化劑的通用篩選優化方法
作者通過使用新的催化平臺，在以前難以捉摸的轉化背景下推進增強底物寬度的概念，在不同的底物池上同時篩選催化劑，優化整個反應池的對映選擇性。
2、在不對稱合成的一個未被開發的領域實現了通用催化劑開發
作者的研究將調查的大量催化劑空間與計算知情的代表性底物空間相結合，產生信息豐富的數據，然后對肽取代的氨氧自由基框架進行結構修飾，有效地確定了一種用于二元醇氧化去對稱化的通用催化劑。
3、獲得了寡肽有機催化劑報道的最高TON
作者開發的P7實現了約1.2×105次轉換，這是寡肽有機催化劑最高記錄。催化劑也可以回收和重復使用，證明了所報告方案的潛在實用性。
通用性優化策略
作者假設將非手性氨氧基部分摻入不同的基于肽的支架中將能夠在手性氨氧基催化可及的反應空間內快速探索底物，設計并合成了氨氧基單體 (Azc-OMe)，這種單體設計允許合成>70種手性氨氧基肽。作者報告了內消旋二醇的對映選擇性去對稱化的發展，為此，以通用性為導向的優化導致了基于氨氧基的寡肽催化劑，該催化劑為獲取結構多樣的對映體富集內酯提供了高選擇性。
圖 肽基氨氧基自由基對映選擇性催化的通用性優化策略
使用傳統優化策略的初步研究
研究始于內消旋二醇的去對稱化。作者最初使用傳統的優化方法，通過使用三氯異氰尿酸(TCCA)作為末端氧化劑和碳酸氫鈉作為堿來篩選一系列氨氧基嵌入的肽催化劑以氧化1,4-二醇S1，產生了肽P1，它為內酯 L1提供了顯著的對映選擇性。然而，當針對顯示各種空間和電子分布的額外1,4-二醇陣列進行測試時，P1顯示選擇性降低。
由中值ee指導的面向通用的催化劑優化
作者采用高通量實驗(HTE)對多種肽支架庫進行了評估，以建立一種更廣泛適用的方法。以中值選擇性（ee）作為主要優化目標，篩選了15個底物，保證了優化集的多樣性。然后評估催化劑作為其組成殘基的函數，研究催化劑通用性，結果表明15個底物中有10個顯示ee超過90%，另外4個底物顯示ee超過60%，似乎多個二級結構可以促進有效的對映體誘導，幾個不同構象的過渡態是合理的，這是靈活的、高效的對映選擇性催化劑的新特征，也是觀測到的對多種中二元醇具有高選擇性的可能基礎。
圖 通過催化劑與底物庫的組合篩選和催化劑結構的迭代修改，進行通用性優化
底物范圍和合成應用
使用最佳催化劑P7在合成相關規模（0.2 mmol）上進行了去對稱化，進一步優化了采樣底物化學空間。作者確定了一種結構不同的催化劑P8，進一步突出了模塊化催化劑篩選平臺的優勢。作者在兩種候選藥物的合成中展示了這種方法，改進了以前的路線。為了確定催化周轉的上限，調查了使用二乙基縮酮S17降低的催化劑負載量，發現即使是 0.001 mol% 的催化劑也促進了反應，而沒有任何產率損失或對映選擇性。P7實現了約1.2×105次轉換，這是寡肽有機催化劑最高記錄。催化劑也可以回收和重復使用，進一步證明了所報告方案的潛在實用性。使用催化劑P7建立的最佳條件在底物骨架多樣性方面表現出廣泛的范圍，但反應的通用性在一定程度上受到輔助官能團與TCCA相容性的限制。
圖 底物范圍
機理研究
接下來進行了研究，以了解觀察到的底物混雜和高對映選擇性的機理基礎。使用原位擴散有序光譜 (DOSY NMR 實驗和實時直接分析 (DART) 高分辨率質譜法檢查了催化劑靜止狀態的組成，顯示了氧銨-醇鹽絡合物的形成在催化劑和二醇底物之間。進一步的動力學同位素效應(KIE)研究支持反應的決速步驟是從靜息態加合物中消除Cope以提供去對稱醛中間體。隨后，進行了一套動力學實驗來探測額外的催化劑-底物相互作用。二醇與單醇、環己基甲醇之間的分子間競爭研究在的對映體富集和單醇的相對反應速率之間建立了良好的相關性。
圖 機理分析
總之，假設二醇基序提供與催化劑的多點結合，底物主鏈上的取代基在相反的非對映過渡態之間賦予空間差異，為觀察到的高對映選擇性提供了基礎。這種立體誘導模型簡單但高效，只需要反應所需的兩個醇基團和二醇的兩個對映體面之間相對較小的空間差異。反應的對映選擇性對鏈長、骨架結構、官能團和其他結構因素不敏感。該立體化學模型是觀察到的底物普遍性的基礎。
參考文獻：
JONAS REIN, et al. Generality-oriented optimization of enantioselective aminoxyl radical catalysis. Science, 2023, 380(6646): 706-712
DOI: 10.1126/science.adf6177
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6177
