他，6年發(fā)6篇Nature，劍指臨床！
奇物論
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2023-07-03
脊髓損傷會(huì)撕裂大腦和脊髓之間交流所需的神經(jīng)元通路，其結(jié)果是永久性癱瘓。世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，每年有250萬至000萬人遭受這些傷害。盡管臨床管理的進(jìn)步改善了結(jié)局，但尚未證明改善運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的策略具有安全性和有效性。因此學(xué)界提出了一種開創(chuàng)性的思路，利用人工神經(jīng)或類似物連接損傷脊髓上下游，期以實(shí)現(xiàn)對(duì)損傷脊髓的功能替代，實(shí)現(xiàn)患者對(duì)癱瘓肢體的重新控制。近日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院NeuroX研究所的研究所的Grégoire Courtine教授率領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)在歷經(jīng)10年的科研長路后，終于在脊髓受損的癱瘓患者身上通過腦-脊髓接口實(shí)現(xiàn)了重新行走。該團(tuán)隊(duì)致力于該腦-脊髓接口領(lǐng)域，并從2016起發(fā)表了2篇Nature Biotechnology、2篇Nature Medicine、2篇Nature Neuroscienc，并且發(fā)表了5篇Nature正刊上，共計(jì)11篇連貫性極高的工作成果。2016年作者團(tuán)隊(duì)在恒河猴模型上成功的實(shí)現(xiàn)了腦-脊髓接口的應(yīng)用，恢復(fù)了癱瘓猴的運(yùn)動(dòng)能力。2018年作者團(tuán)隊(duì)在志愿者身上通過使用脊髓硬膜外電刺激技術(shù)有效改善了慢性癱瘓患者腿部運(yùn)動(dòng)。2021年作者團(tuán)隊(duì)探索了脊髓硬膜外刺激對(duì)于脊髓損傷患者血流動(dòng)力學(xué)的影響。2022年作者團(tuán)隊(duì)通過時(shí)空控制的脊髓硬膜外刺激恢復(fù)了9位慢性脊髓損傷患者的行走，他們進(jìn)一步在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了參與步行恢復(fù)的神經(jīng)元亞群。再到如今，這次作者在先前的工作基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，成功實(shí)現(xiàn)了數(shù)字腦-脊髓接口（BSI）對(duì)癱瘓患者的治療。2021年的工作只能通過預(yù)先編程的時(shí)空序列刺激患者脊髓，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腿部運(yùn)動(dòng)生理激活。然而，這種恢復(fù)需要可穿戴運(yùn)動(dòng)傳感器從殘余運(yùn)動(dòng)中檢測運(yùn)動(dòng)意圖或補(bǔ)償策略來啟動(dòng)預(yù)編程的刺激序列。因此，這種對(duì)步行的控制不是完全自然的。而數(shù)字腦-脊柱接口由植入的記錄和刺激系統(tǒng)組成，可在皮質(zhì)信號(hào)之間建立直接聯(lián)系，進(jìn)而形成針對(duì)性的硬膜外電刺激信號(hào)模擬調(diào)制。高度可靠的BSI可在幾分鐘內(nèi)完成校準(zhǔn)，并且這種可靠性在一年內(nèi)保持穩(wěn)定，實(shí)現(xiàn)家中獨(dú)立使用。志愿者報(bào)告說，BSI能夠自然實(shí)現(xiàn)其腿部運(yùn)動(dòng)，包括站立，行走，爬樓梯，甚至穿越復(fù)雜的地形。此外，BSI的支持改善了神經(jīng)恢復(fù)。這個(gè)數(shù)字腦-脊柱接口建立了一個(gè)治療新框架，以恢復(fù)癱瘓后緩則對(duì)運(yùn)動(dòng)的自然控制。
為了建立這個(gè)數(shù)字連接，作者團(tuán)隊(duì)集成了兩個(gè)完全植入的系統(tǒng)，以實(shí)現(xiàn)能夠無線和實(shí)時(shí)記錄皮質(zhì)活動(dòng)和刺激腰骶脊髓。為了監(jiān)測來自感覺運(yùn)動(dòng)皮層的皮質(zhì)電圖（ECoG）信號(hào)，選擇應(yīng)用WIMAGINE技術(shù)。WIMAGINE 植入物由 8 個(gè)電極組成 8×64 網(wǎng)格和直徑50 毫米的圓形鈦金屬外殼記錄電子設(shè)備構(gòu)成。該系統(tǒng)的幾何形狀有利于電極和硬腦膜之間的緊密和穩(wěn)定接觸，并且一旦植入顱骨內(nèi)，就會(huì)使設(shè)備不可見。兩個(gè)外部天線嵌入在個(gè)性化耳機(jī)中，確保與植入物的可靠耦合。第一根天線通過電感耦合為植入的電子設(shè)備供電，而第二根超高頻天線將ECoG信號(hào)實(shí)時(shí)傳輸?shù)奖銛y式基站和處理單元，該單元根據(jù)這些信號(hào)生成實(shí)時(shí)預(yù)測結(jié)果。然后將預(yù)測結(jié)果轉(zhuǎn)碼為刺激命令，并傳輸?shù)紸CTIVA RC植入式脈沖發(fā)生器。該設(shè)備通常用于為帕金森病患者提供深部腦刺激，作者團(tuán)隊(duì)用無線通信模塊升級(jí)了該模塊，可以實(shí)時(shí)調(diào)整硬膜外電刺激的位置和時(shí)間，延遲約為100毫秒。這種硬件和軟件的集成設(shè)備在大腦和脊髓之間建立了一座無線數(shù)字橋梁：腦-脊柱接口（BSI），它將皮質(zhì)活動(dòng)轉(zhuǎn)換為硬膜外電刺激程序的模擬調(diào)制信號(hào)，以調(diào)整下肢肌肉激活，從而在脊髓損傷癱瘓后恢復(fù)站立和行走。圖|BSI的設(shè)計(jì)、技術(shù)和植入在刺激地面運(yùn)動(dòng)（STIMO）-BSI臨床試驗(yàn)的背景下，作者團(tuán)隊(duì)招募了一名38歲的男性，他在十年前的一次自行車事故中遭受了不完全頸椎（C5 / C6）脊髓損傷。他之前曾參加過STIMO臨床試驗(yàn)，該計(jì)劃涉及為期五個(gè)月的神經(jīng)康復(fù)計(jì)劃，由脊髓的靶向硬膜外電刺激提供支持。該計(jì)劃使他能夠在前輪助行器的幫助下重新獲得踏步能力。盡管在家中繼續(xù)使用刺激，但大約三年來，他已經(jīng)達(dá)到了神經(jīng)恢復(fù)平臺(tái)，這促使他參加了STIMO-BSI。為了指導(dǎo)BSI的植入，作者團(tuán)隊(duì)精心定制了術(shù)前計(jì)劃程序，優(yōu)化記錄和刺激植入物在大腦和脊髓上的位置。BSI要求檢測與左右下肢移動(dòng)意圖相關(guān)的神經(jīng)特征。作者團(tuán)結(jié)基于計(jì)算機(jī)斷層掃描和腦磁圖的解剖學(xué)和功能成像數(shù)據(jù)，確定了大腦皮層中對(duì)移動(dòng)左右下肢的意圖反應(yīng)強(qiáng)烈的區(qū)域。在全身麻醉下，使用與植入物直徑相匹配的定制圓形環(huán)鉆，對(duì)頭皮進(jìn)行雙冠切口，以便在左右半球的計(jì)劃位置上進(jìn)行兩個(gè)圓形顱骨切開術(shù)。隨后用兩個(gè)植入式記錄裝置替換了骨瓣。BSI的校準(zhǔn)需要兩個(gè)獨(dú)立的程序來選擇ECoG記錄的特征，以區(qū)分移動(dòng)意圖，并配置調(diào)節(jié)下肢肌肉特定集合的刺激程序。第一個(gè)程序包括提取ECoG信號(hào)的空間，頻譜和時(shí)間特征，這些特征與動(dòng)員下肢每個(gè)關(guān)節(jié)的意圖有關(guān)。為此，參與者被要求以坐姿嘗試左右兩側(cè)的臀部、膝蓋和腳踝運(yùn)動(dòng)，在此期間同時(shí)記錄 ECoG 信號(hào)。這種映射能夠識(shí)別電極、光譜特征和時(shí)間窗口，從而捕獲大量運(yùn)動(dòng)相關(guān)信息。測量與腿部運(yùn)動(dòng)相關(guān)的神經(jīng)信號(hào)的電極位于植入物的最內(nèi)側(cè)，即中央溝。這些電極的空間分布遵循相關(guān)功能區(qū)分布，能夠準(zhǔn)確區(qū)分臀部、膝蓋和腳踝運(yùn)動(dòng)。另一方面，上肢相關(guān)的運(yùn)動(dòng)通過和位于植入物側(cè)面電極測量的ECoG信號(hào)的調(diào)制相吻合。該程序?yàn)橹踩胛锱渲米罴压δ埽怪驹刚呖梢酝ㄟ^皮質(zhì)信號(hào)能夠操作BSI。第二個(gè)過程包括配置刺激程序。脊髓硬膜外電刺激可以通過募集伸向特定運(yùn)動(dòng)集群所在脊髓區(qū)域的背根神經(jīng)，進(jìn)而調(diào)節(jié)特定的運(yùn)動(dòng)。電極的優(yōu)化配置可以利用電場引導(dǎo)背根進(jìn)入的特定子集區(qū)，以對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中定義明確集合進(jìn)行調(diào)節(jié)。基于這種原理能夠?qū)崿F(xiàn)調(diào)節(jié)每個(gè)關(guān)節(jié)的伸展和屈曲運(yùn)動(dòng)。利用這一原理配置了一個(gè)有針對(duì)性的硬膜外電刺激程序庫，通過刺激頻率和振幅來引導(dǎo)電流，以實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)肌肉群活動(dòng)的控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)兩側(cè)髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)的調(diào)動(dòng)。步行涉及一系列明確的肌肉激活模式，如左右下肢的體重支撐、推進(jìn)和擺動(dòng)。這些序列與位于腰骶脊髓中相對(duì)獨(dú)立的運(yùn)動(dòng)池激活相吻合。因此，選擇了庫中針對(duì)與體重支撐、推進(jìn)和擺動(dòng)功能相關(guān)的肌肉刺激程序，并將這些程序與信號(hào)解碼聯(lián)系起來。進(jìn)一步校準(zhǔn)BSI，使刺激程序的相對(duì)振幅允許志愿者能夠控制體重支撐和擺動(dòng)功能。首先在進(jìn)行站立時(shí)自愿抬高腳部運(yùn)動(dòng)時(shí)測試。僅經(jīng)過5分鐘的校準(zhǔn)，BSI支持對(duì)髖屈肌活動(dòng)的持續(xù)控制，與沒有BSI的嘗試相比，志愿者的肌肉活動(dòng)增加了五倍。進(jìn)一步提供相同的配置來支持使用拐杖行走。BSI能夠連續(xù)、直觀和強(qiáng)大的行走控制。當(dāng)BSI關(guān)閉時(shí)，參與者立即失去了執(zhí)行任何步驟的能力，盡管從皮質(zhì)活動(dòng)中檢測到試圖行走的信號(hào)。BSI重新打開后，步行立即恢復(fù)。志愿者能夠決定是否開始踩踏，連續(xù)行走，停止或安靜地站立。伯格平衡量表評(píng)估顯示，BSI并沒有損害整體平衡能力，甚至略有改善。志愿者報(bào)告說，BSI能夠自然控制他在行走時(shí)的動(dòng)作。通過量化的結(jié)果來捕捉這種主觀感知，將主成分分析應(yīng)用于使用BSI在跑步機(jī)上行走時(shí)收集的全身運(yùn)動(dòng)學(xué)和肌肉活動(dòng)。與單純的刺激相比，BSI使行走具有明顯接近健康個(gè)體量化的步態(tài)特征。BSI確保了預(yù)期運(yùn)動(dòng)與刺激方案調(diào)制之間持續(xù)聯(lián)系，并轉(zhuǎn)化為用拐杖獨(dú)立行走的能力。當(dāng)從運(yùn)動(dòng)傳感器檢測到預(yù)期的運(yùn)動(dòng)時(shí)，志愿者報(bào)告說檢測結(jié)果與他的意圖之間經(jīng)常出現(xiàn)延遲，這損害了他在這些條件下行走的能力。圖 BSI恢復(fù)了對(duì)行走的自然控制神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)：接下來，進(jìn)一步驗(yàn)證BSI是否可以對(duì)復(fù)雜的日常生活活動(dòng)進(jìn)行直觀和自然的控制。探索志愿者是否能夠在需要自適應(yīng)調(diào)節(jié)肌肉活動(dòng)幅度的陡峭地形上行走。使用BSI，參與者可以輕松地在陡峭的坡道上爬上爬下，執(zhí)行這項(xiàng)任務(wù)的速度比沒有刺激快兩倍。評(píng)估BSI的穩(wěn)定性，量化皮質(zhì)信號(hào)和解碼器隨時(shí)間推移的穩(wěn)定性。步行過程相關(guān)的信號(hào)質(zhì)量和解碼精度在近一年的使用中一直保持不變。雖然皮質(zhì)特征隨著時(shí)間的推移保持穩(wěn)定，但其調(diào)節(jié)深度的逐漸增強(qiáng)，這可能是志愿者在BSI支持運(yùn)動(dòng)康復(fù)中，其皮質(zhì)活動(dòng)的能力逐漸提高。因此驗(yàn)證BSI支持的神經(jīng)康復(fù)是否進(jìn)一步改善神經(jīng)恢復(fù)。在參加STIMO-BSI之前，志愿者已經(jīng)完成了臨床試驗(yàn)STIMO，這使他能夠重新獲得對(duì)先前癱瘓肌肉的意志控制，并改善他的站立和行走功能。志愿者完成了40次神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練，包括使用BSI行走，使用BSI進(jìn)行單關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)，使用BSI保持平衡和標(biāo)準(zhǔn)物理治療。由于志愿者的髖屈肌損傷更為明顯，因此訓(xùn)練練習(xí)和BSI配置主要集中在這些肌肉的控制上。該BSI支持的神經(jīng)康復(fù)計(jì)劃改善了無刺激下的髖屈肌意志控制和相關(guān)髖關(guān)節(jié)屈曲運(yùn)動(dòng)的顯著改善。這種恢復(fù)表現(xiàn)為感覺和運(yùn)動(dòng)評(píng)分提高，以及站立和行走能力增強(qiáng)。具體而言，參與者在所有常規(guī)臨床評(píng)估中都表現(xiàn)出改善，例如六分鐘步行測試，負(fù)重能力，計(jì)時(shí)和走動(dòng)，Berg平衡量表和使用觀察步態(tài)分析量表評(píng)估的步行質(zhì)量。這些非刺激性改善對(duì)生活質(zhì)量的提供有著重要意義，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)例如在房子周圍獨(dú)立行走，上下汽車或與站在酒吧的朋友一起喝飲料。圖 BSI支持的促進(jìn)神經(jīng)康復(fù)后功能改善作者團(tuán)隊(duì)構(gòu)思在大腦和脊髓之間建立一座無線數(shù)字橋梁，期以恢復(fù)對(duì)下肢運(yùn)動(dòng)的自然控制，以便在脊髓損傷癱瘓后仍可以在復(fù)雜的地形上站立和行走。此外，神經(jīng)康復(fù)引發(fā)的神經(jīng)學(xué)改善即使在數(shù)字橋梁關(guān)閉時(shí)仍然存在。該數(shù)字腦-脊髓接口的驗(yàn)證僅限于脊髓未完全嚴(yán)重?fù)p失的單個(gè)個(gè)體，因此尚不清楚BSI是否適用于其他損傷部位或不同嚴(yán)重程度。但是這并不能否定其泛用性存在的可能性。首先，硬膜外電刺激脊髓的生理原理現(xiàn)在已經(jīng)在九個(gè)治療的不完全個(gè)體中得到驗(yàn)證。其次，這種計(jì)算和技術(shù)大腦解碼框架的魯棒性和穩(wěn)定性現(xiàn)在已經(jīng)在另外兩名四肢癱瘓的個(gè)體中觀察到。雖然參與者先前的實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)加速了BSI的配置，但預(yù)計(jì)在新個(gè)體中實(shí)施BSI不會(huì)遇到重大障礙。事實(shí)上，作者團(tuán)隊(duì)已經(jīng)可以通過合理的配置刺激計(jì)劃，在一天內(nèi)恢復(fù)三名完全感覺運(yùn)動(dòng)癱瘓志愿者的拄杖步行能力。在家中使用由BSI支持的神經(jīng)康復(fù)在三年內(nèi)表現(xiàn)穩(wěn)定，并介導(dǎo)了額外的神經(jīng)系統(tǒng)改善。這些改善主要發(fā)生在控制髖部肌肉方面，這也是神經(jīng)康復(fù)期間大腦控制刺激計(jì)劃的主要目標(biāo)。雖然專注于一個(gè)肌肉群，但這種神經(jīng)恢復(fù)可以轉(zhuǎn)化為在沒有刺激的情況下抵抗重力抬起腿的能力。這種恢復(fù)支持了拄著拐杖獨(dú)立行走的能力。由于志愿者之前在僅使用脊髓刺激的強(qiáng)化康復(fù)后達(dá)到了恢復(fù)平臺(tái)，因此可以合理地假設(shè)BSI觸發(fā)了神經(jīng)元通路的重組，這是導(dǎo)致額外神經(jīng)恢復(fù)的原因。這暗示也許在大腦和脊髓之間建立連續(xù)聯(lián)系可以促進(jìn)在損傷區(qū)域間殘余神經(jīng)元通路的重組。將數(shù)字橋梁的概念擴(kuò)展到頸脊髓也可能應(yīng)用于恢復(fù)脊髓損傷后的手臂和手部運(yùn)動(dòng)。數(shù)字腦-脊髓接口帶來的數(shù)字橋梁概念預(yù)示著治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的運(yùn)動(dòng)缺陷迎來了新時(shí)代。Henri Lorach , Andrea Galvez, Valeria Spagnolo, et al. Walking naturally after spinal cord injury using a brain-spine interface. Nature. 2023 May 24.https://www.nature.com/articles/s41586-023-06094-5#Sec11Fabien B Wagner, Jean-Baptiste Mignardot, Camille G Le Goff-Mignardot, et al. Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Nature. 2018 Nov;563(7729):65-71.https://www.nature.com/articles/s41586-018-0649-2#Sec6Jordan W Squair, Matthieu Gautier, Lois Mahe, et al. Neuroprosthetic baroreflex controls haemodynamics after spinal cord injury. Nature. 2021 Feb;590(7845):308-314.https://www.nature.com/articles/s41586-020-03180-wClaudia Kathe, Michael A Skinnider, Thomas H Hutson, et al. The neurons that restore walking after paralysis. Nature. 2022 Nov;611(7936):540-547.https://www.nature.com/articles/s41586-022-05385-7
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