特別說明：本文由學(xué)研匯技術(shù) 中心原創(chuàng)撰寫，旨在分享相關(guān)科研知識。因?qū)W識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創(chuàng)丨學(xué)研匯 技術(shù)中心
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06347-31. FGs從根本上影響有機(jī)分子的性質(zhì)和功能，使引入、去除或相互轉(zhuǎn)化FGs的轉(zhuǎn)化在有機(jī)化學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域具有高度重要性。除主要改變FGs多樣性的常規(guī)FG相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)外，針對在遠(yuǎn)程C-H位點引入FGs的新轉(zhuǎn)化，如C-H官能化和遷移官能化反應(yīng)，已經(jīng)引起了重大關(guān)注。2. 但在化學(xué)連接和斷開的網(wǎng)絡(luò)中，一類獨特的FG操縱轉(zhuǎn)化仍然很少被探索，即在不給分子引入任何伴隨變化的情況下，將FG直接重新定位到未活化的甚至傳統(tǒng)上不可接近的C-H位點（圖第1a段）。這種類型的直接FG易位反應(yīng)與上述反應(yīng)類型形成對比和/或互補(bǔ)，表現(xiàn)出分子編輯性質(zhì)和100%的理想原子經(jīng)濟(jì)性。此外，探索具有挑戰(zhàn)性的C–H化學(xué)空間也可能成為可能。3. 迄今為止，除了烯烴和炔烴的鏈內(nèi)異構(gòu)化外，這種類型的直接FG易位反應(yīng)幾乎沒有先例報道。在使用底物特異性變位酶的生物催化中可以發(fā)現(xiàn)分散的例子，通過芳基型中間體的Pd催化的芳族酯“跳舞”，或其他，但所有這些都具有有限的普遍性。4. 引入、去除或操縱官能團(tuán) (FG) 的化學(xué)轉(zhuǎn)化在合成化學(xué)中普遍存在。與將一種官能團(tuán)交換為另一種官能團(tuán)的傳統(tǒng) FG 互變反應(yīng)不同，僅改變 FG 位置的種轉(zhuǎn)化的研究要少得多。
1. 本文通過光催化、可逆C-H 采樣，作者報告了常見腈中氰基 (CN) 基團(tuán)的 FG 易位反應(yīng)，允許CN 和未活化的 C-H 鍵之間的直接位置交換。該反應(yīng)顯示出 1,4-CN易位的高保真度，這通常與傳統(tǒng) CH官能化中固有的位點選擇性相反。2. 本文還報告了循環(huán)系統(tǒng)的直接跨環(huán) CN 易位，提供了訪問有價值的結(jié)構(gòu)的途徑，而通過其他方法獲得這些結(jié)構(gòu)是不平凡的。利用 CN 的合成多功能性和關(guān)鍵的 CN 易位步驟，作者展示了生物活性分子構(gòu)建模塊的簡潔合成。3. 此外，C-H 氰化和 CN 易位的結(jié)合允許獲得非常規(guī)的 C-H衍生物?？傮w而言，所報告的反應(yīng)代表了一種無需位點選擇性 C-H 裂解步驟即可實現(xiàn)位點選擇性 C-H 轉(zhuǎn)化反應(yīng)的方法。關(guān)于反應(yīng)設(shè)計，作者首先假設(shè)與CN進(jìn)行分子內(nèi)自由基加成，然后是生成的亞氨基自由基的β斷裂可用于遷移CN（圖2a，步驟B和C）。隨著催化“循環(huán)”幾乎閉合，需要解決有關(guān)位點選擇性的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在相似且未激活的C-H 鍵之間進(jìn)行位點選擇性HAA具有挑戰(zhàn)性。然而，作者提出通過采用可逆的 C-H 采樣策略，更好地控制易位反應(yīng)的整體位點選擇性可能是可行的。該策略將涉及一系列相似C-H鍵的可逆和非特異性裂解，然后對后續(xù)步驟首選的C-H位點進(jìn)行選擇性功能化（圖2b）。在這里，這將需要通過合作HAA/HAD催化，在不同 C-H 位點之間的選擇性較低的HAT步驟（即步驟A和E）中建立凈可逆性，并將這種可逆性與相結(jié)合對位點更加敏感的自由基加成步驟，以區(qū)分生成的碳自由基（步驟B）。此外，CN α位上的自由基穩(wěn)定取代基對于促進(jìn)易位很重要。可逆的C-H采樣策略提出了一種非常規(guī)的范例，可以實現(xiàn)位點選擇性的C-H轉(zhuǎn)化反應(yīng)，而無需位點選擇性的C-H裂解步驟，這提供了一個潛在有用的框架，用于功能化包含多種類型的更多樣化的底物類似的C-H鍵。盡管如此，還是選擇2-甲基-2-戊基丙二腈（1）作為模型底物來驗證作者的假設(shè)（圖2c）。圖2 CN易位反應(yīng)的設(shè)計和優(yōu)化接下來檢查底物范圍（圖3）。首先，作者確認(rèn)的高區(qū)域選擇性是普遍存在的（在所有情況下>20:1）并且不受烷基長度的影響（例如，在13、15、17和19中）。對于示例，即使對于含有8個類似 -CH2- 單元的底物19，排他性C4選擇性也保持不變，盡管觀察到較低的轉(zhuǎn)化率。在某些情況下，1,4-易位的保真度被發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)基于 HAT 的 C-H 功能化中的典型位點偏好。值得注意的例子包括底物 96 29（1° C-H 超過 2°），31 （受阻 2° C–H 超過 3o ）、33（2°C–H 超過醚α C-H）和 35（2°C-H 超過芐基）。多種丙二腈可以轉(zhuǎn)化為具有不同功能化模式的有價值的 1,4-二腈（例如22和97）?！皢巍?腈底物在稍微修改的條件下是相容的，只要它們擁有個自由基穩(wěn)定的α-取代基，例如α-氰基酯 (37)、酮 (51)、芳烴 (39-41, 53) 和雜芳烴 ( 47）。還測試了種α-氰化二酯 (55) 和氨基酯 (49, 101-104)，從而產(chǎn)生了精確引入遠(yuǎn)程 CN 基團(tuán)的新型衍生物。CNs 易位至三級 (99)、二級甚至未激活的一級(30) C-H 位點都是可行的各種。官能團(tuán)--包括烷基氯（11）、芳基溴（26）和硼酸酯（10）、叔醇（12）、次膦酸酯（50）、噻吩（108）和酮（52）--都是可以耐受的。與機(jī)制假說一致，由于 C-H 形成步驟不受控制，大多數(shù)線性底物的非對映選擇性低于2:1。然而，其非對映體比例在自由基加成步驟中確定的產(chǎn)物可能表現(xiàn)出高非對映選擇性。值得注意的是，在幾乎所有檢查的腈中，無論是通過1電子過程還是2電子過程，CN 基團(tuán)都重新定位到本質(zhì)上不是最容易接近的 C-H 位點的位置，無論是通過1或2電子過程，強(qiáng)調(diào)了這種方法在訪問難以操縱的C(sp3 )-H 鍵數(shù)據(jù)方面的潛力。最后，100個含有烯丙基的 C-H 鍵是不相容的，導(dǎo)致了復(fù)雜的反應(yīng)混合物。
接下來，作者檢查了直接跨環(huán) CN 易位，其中涉及橋接（且通常是應(yīng)變的）雙環(huán)中間體（圖4）。將碳自由基添加到 CN 中形成此類中間體可能在動力學(xué)上具有挑戰(zhàn)性。與使用鹵化物或烯烴的經(jīng)典自由基生成方案相比，光催化 CN 易位系統(tǒng)從 C-H 鍵（重新）生成所需碳自由基的能力抵消了過早碳自由基猝滅的風(fēng)險。事實上，跨環(huán) CN 易位在不同的結(jié)構(gòu)中順利發(fā)生。各種六元環(huán)（67、70）、七元環(huán)（58、61、64、76）和八元環(huán)（73）被發(fā)現(xiàn)是合適的，其中CN被置于環(huán)狀骨架或側(cè)鏈上。在所有情況下均觀察到優(yōu)異的 1,4-易位選擇性，并且使用含有兩個潛在1,4-易位目的地的α-氰基環(huán)庚酮 64 獲得了額外的 17:1γ-選擇性。值得注意的是，利用CN的合成多功能性，所有環(huán)狀腈底物的合成均由原料化學(xué)品通過1-2個步驟完成。這與CN易位方法相結(jié)合，提供了構(gòu)建多種多取代碳環(huán)的直接途徑，這些途徑的構(gòu)建并不簡單。例如，以前費力合成與80中相同的功能化模式現(xiàn)在可以通過1-苯并環(huán)酮（78）的簡潔的兩步序列來完成。在另一個例子中，82的位點和非對映選擇性CN易位使得能夠在9種C-H鍵的骨架中精確引入CN，這在其他情況下很難實現(xiàn)，并提供了一種具有獨特功能的新型構(gòu)建模塊（83）三維屬性。
作者還進(jìn)行了其他研究來展示該方法的潛在效用（圖5）。首先，通過使用選擇性 RARβ2 激動劑(AC 55649)和γ-烷基化四氫吡喃 (87) 作為底物，證明了“C-H 氰化 - CN易位”策略。通過首先在易于官能化的 C-H 位點引入 CN，然后選擇性 CN 易位，實現(xiàn)了在非常規(guī) C-H 位點精確獲得新型氰化衍生物（圖5a）。其次，該方法可用于一些復(fù)雜骨架的后期修飾，例如類固醇（91）、肽（92）和生物活性分子（90）的衍生物（圖5b）。既不需要多官能化偶聯(lián)伴侶，也不需要費力的途徑，并且產(chǎn)物可以進(jìn)一步多樣化為酰胺（112）、酮（114）、醛（115）、受保護(hù)的胺（113）和137二氨基嘧啶（116）CN的簡單轉(zhuǎn)化衍生品。圖5 直接CN易位反應(yīng)的應(yīng)用此外，CN的合成多功能性和CN易位反應(yīng)可以結(jié)合起來，以加快有價值的構(gòu)建模塊的合成。例如，作為 HBV 抑制劑的關(guān)鍵中間體，二酯 120 之前經(jīng)過 7 步制備；在此，通過采用 CN 促進(jìn)的親核取代、CN 易位以及 CN 轉(zhuǎn)化為酮酯，只需3步即可獲得120步驟自2-氰基乙酸甲酯。雌激素受體-β激動劑的前體的合成也是在CN易位的幫助下完成的，再次為7步文獻(xiàn)程序提供了簡化的替代方案。作者的實驗室正在探索其他 FG 易位反應(yīng)并利用可逆 C-H采樣策略進(jìn)行進(jìn)一步研究。
