特別說明：本文由學研匯技術(shù) 中心原創(chuàng)撰寫，旨在分享相關(guān)科研知識。因?qū)W識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創(chuàng)丨彤心未泯（學研匯 技術(shù)中心）
編輯丨風云
脂肪族碳(C)-氫(H)鍵的轉(zhuǎn)化已成為一種日益強大的工具，被廣泛用于化工原料和聚合物的高效升級以及生物活性化合物的后期修飾。
然而，C-H的選擇性功能化仍存在以下問題：
1、有機分子中普遍存在的強C(sp3) -H鍵的選擇性功能化仍具有挑戰(zhàn)性
有機分子中普遍存在的強C(sp3) -H鍵的選擇性功能化仍然具有挑戰(zhàn)性。盡管存在許多優(yōu)雅的策略來實現(xiàn)脂肪族C-H鍵的有效功能化，但只有在選定的情況下才有可能系統(tǒng)地調(diào)整位點選擇性。
2、初級C-H鍵的選擇性、非定向活化仍處于原始階段
通過使用試劑或?qū)蚧鶊F可實現(xiàn)C ( sp3 ) - H官能團化的再碘化反應(yīng)，但如何實現(xiàn)可調(diào)節(jié)的位點選擇性和克服固有的底物偏好性仍需研究，且對初級C - H鍵的選擇性、非定向活化的研究仍處于原始階段。
3、用于有機合成的新型FRPs的開發(fā)仍是一個未知的領(lǐng)域
受挫路易斯酸堿對( FLPs )可以發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移來產(chǎn)生自由基對 (受挫自由基對，F(xiàn)RPs )，F(xiàn)RPs在化學合成中可能是有用的試劑，但迄今為止對FRPs的研究主要集中在闡明其結(jié)構(gòu)和形成機制上，它們的應(yīng)用仍然有限。
有鑒于此，康奈爾大學林松教授課題組等人證明了C(sp3) -H鍵的功能化可以用一類由二疊氮化給體和N-氧銨受體產(chǎn)生的FRPs來完成。這些物種一起經(jīng)歷單電子轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生瞬時和持久的自由基對，能夠切割未激活的C-H鍵，以提供氨基化產(chǎn)物。通過調(diào)整供體的結(jié)構(gòu)，可以控制區(qū)域選擇性和對叔鍵、仲鍵或伯鍵的反應(yīng)性。機理研究有力地支持了自由基對在靶反應(yīng)中的形成和參與。
技術(shù)方案：
1、介紹了FRPs的發(fā)展及本文的FRPs
受挫自由基對(FRPs)具有單電子反應(yīng)活性，本文的FRP，它由一個瞬態(tài)氫原子受體(HAA)和一個由氧化-還原劑對產(chǎn)生的持久自由基陷阱組成，可提供產(chǎn)品的多功能中間體。
2、探索了該方法的適用性
作者證實了FRPs在環(huán)烷烴、飽和雜環(huán)、硅烷、苯基以及多種復(fù)雜底物上的適用性，證明了該方法具有廣泛的底物范圍。
3、通過調(diào)控FRPs中的HAA實現(xiàn)位點選擇性控制
作者通過改變HAA的空間位阻譜證實了選擇性來自HMDS·的空間位阻，不同底物的結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系是一致的，該策略在區(qū)分C-H鍵方面具有更廣泛的實用性。
4、解析了FRPs反應(yīng)機理
作者進行一系列實驗來證實FRPs的形成及其在觀察到的C-H活化中的作用，表明通過HAT形成了碳中心自由基，通過DFT進一步理解了FRPs的性質(zhì)。
技術(shù)優(yōu)勢：
1、報道了一種新型FRP，可實現(xiàn)C(sp3) -H鍵的功能化
作者報道了一種FRP，它由一個瞬態(tài)氫原子受體(HAA)和一個由氧化-還原劑對產(chǎn)生的持久自由基陷阱組成，可用于C(sp3) -H鍵的功能化。
2、通過結(jié)構(gòu)調(diào)控可實現(xiàn)選擇性控制
通過調(diào)整供體的結(jié)構(gòu)，可以控制區(qū)域選擇性和對叔鍵、仲鍵或伯鍵的反應(yīng)性，為目標反應(yīng)中自由基對的形成和參與提供了強有力的支持。
技術(shù)細節(jié)
FRPs相關(guān)介紹
受挫路易斯對(FLPs)是一類建立良好的配合物，包括強電子受體(例如，硼烷)和強電子供體。最近有研究表明，某些典型的FLPs也可以通過單電子轉(zhuǎn)移(SET)反應(yīng)，形成具有單電子反應(yīng)活性的受挫自由基對(FRPs)。本文描述了一種FRP，它由一個瞬態(tài)氫原子受體(HAA)和一個由氧化-還原劑對產(chǎn)生的持久自由基陷阱組成。HAA能夠切割強脂肪族C-H鍵，持久自由基可以迅速捕獲隨后在HAT上形成的烷基自由基。該反應(yīng)提供了可進一步衍生成合成有用產(chǎn)品的多功能中間體。
圖 FRPs的背景和介紹
探索了FRPs底物范圍
接下來，探索了該方法的底物范圍，用于各種含有惰性和活化的C-H鍵的簡單和復(fù)雜化合物，表明環(huán)烷烴的氨基酰化進展順利。硅烷中α-或β-C-H鍵的成功功能化為有機硅聚合物的化學改性提供了一種潛在的方法。具有苯基C-H鍵的各種電子不同的芳烴也是很好的底物。特別是，該反應(yīng)耐受有用的官能團，如鹵化物、腈、三氟甲基、甲酯、硝基和芳基硼酯，以及包括2-甲基呋喃、蘆丁和1,3-二甲基吡唑在內(nèi)的雜芳烴。烯丙基和丙基底物產(chǎn)率較高。此外，在飽和雜環(huán)中，α到雜原子的C-H鍵被選擇性氧化。該方法也成功地在克尺度上進行了環(huán)十二烷的功能化，收率提高了77%。最后，在結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的底物上證明了該反應(yīng)，如，(?)-氨溴醚衍生物，(+)-長葉烯和受保護的新薄荷醇，(?)-氨溴醚、脫氫樅酸甲酯和類雙黃酮類似物等。
圖 反應(yīng)的發(fā)展
位點選擇性調(diào)控
作者發(fā)現(xiàn)，對于某些具有多種類型的C-H鍵的底物，初級位點比熱力學上有利的二級和三級位點優(yōu)先功能化。作者通過改變HAA的空間位阻譜證實了選擇性來自HMDS·的空間位阻。不同底物的結(jié)構(gòu)-選擇性關(guān)系是一致的，HPDS·對最易接近的C-H鍵表現(xiàn)出高選擇性，而t BuO·對最弱的C-H鍵表現(xiàn)出高選擇性。對于復(fù)雜的生物活性底物，根據(jù)堿基的選擇，觀察到明顯的位點選擇性變化，這表明該策略在區(qū)分C-H鍵方面具有更廣泛的實用性。
圖 通過調(diào)節(jié)FRP中的HAA來實現(xiàn)不同的位點選擇性
機理研究
作者進行了一系列實驗來證實FRPs的形成及其在觀察到的C-H活化中的作用。在混合FRP前體后，通過電子順磁共振(EPR)光譜檢測到原位形成的TEMPO·，可以明顯看出所有三個堿基供體和TEMPO+之間的電子轉(zhuǎn)移。進一步探究了自由基在C-H功能化中的作用，表明通過HAT形成了碳中心自由基。最后，使用DFT計算來幫助理解FRPs的性質(zhì)，確定了TEMPO/HMDS對組成的兩個可能的共價復(fù)合物。這些機制的見解將作為FRPs的戰(zhàn)略設(shè)計和應(yīng)用的基礎(chǔ)，以解決各種其他合成挑戰(zhàn)。
圖 機理研究
總之，作者證明了通過由二疊氮化給體和N-氧銨受體產(chǎn)生的FRPs可實現(xiàn)C(sp3) -H鍵的功能化。通過結(jié)構(gòu)設(shè)計，表明調(diào)整供體的結(jié)構(gòu)，可以控制區(qū)域選擇性和對叔鍵、仲鍵或伯鍵的反應(yīng)性，為自由基對在靶反應(yīng)中的形成和參與提供了重要支撐。
參考文獻：
Lu, Z., Ju, M., Wang, Y. et al. Regioselective aliphatic C–H functionalization using frustrated radical pairs. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06131-3
