化學(xué)是科學(xué)研究的基礎(chǔ)，關(guān)系到人們衣食住行的方方面面，對(duì)社會(huì)的發(fā)展有著重要的意義。比如，青蒿素的發(fā)現(xiàn)就拯救了一大批瘧疾患者的生命。在制藥過(guò)程中，往往需要應(yīng)用大量的化學(xué)反應(yīng)來(lái)發(fā)現(xiàn)和合成藥物。
Ugi四組分反應(yīng)是一項(xiàng)廣泛應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)60年代，在有機(jī)化學(xué)中具有舉足輕重的地位。但是，傳統(tǒng)的Ugi反應(yīng)所得到的分子一般是難以分離的消旋體（含一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體）。而借助現(xiàn)有的合成手段只合成其中一個(gè)異構(gòu)體又非常困難，并且效率低下。半世紀(jì)以來(lái)全球的科學(xué)家們“苦思冥想”，一直沒(méi)有找到只合成一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的有效方法。
2018年9月14日，南方科技大學(xué)化學(xué)系教授譚斌團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）上以長(zhǎng)文的形式在線發(fā)表了題為“Asymmetric phosphoricacid-catalyzed four-component Ugi reaction”的論文。這一基礎(chǔ)研究的突破，解決了近60年來(lái)合成化學(xué)家一直挑戰(zhàn)的科學(xué)難題，即怎樣實(shí)現(xiàn)Ugi四組分反應(yīng)立體化學(xué)的有效控制。
值得一提的是，該項(xiàng)研究的主導(dǎo)者，通訊作者譚斌正是南科大培養(yǎng)的第一位杰青獲得者。另一位通訊作者是來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校的合作者K.N.Houk教授。譚斌課題組的博士生張健與留美博士后余沛源為共同第一作者。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、南科大校長(zhǎng)基金、深圳市科創(chuàng)委等的資助。這項(xiàng)成果是第一篇全過(guò)程在南科大完成的，并以第一通訊單位發(fā)表的Science文章，見(jiàn)證了南科大科研實(shí)力的飛速發(fā)展。
攻克催化“小”反應(yīng) 挑戰(zhàn)立體化學(xué)“大”問(wèn)題
藥物分子的立體化學(xué)很重要，立體化學(xué)相反的兩種物質(zhì)（稱為對(duì)映異構(gòu)體，如同左手和右手，呈鏡面對(duì)稱但不能重合）具有不同的藥理性質(zhì)，往往其中只有一種是有效的，而另外一種則可能是有害的。傳統(tǒng)的Ugi反應(yīng)所得到的分子一般是難以分離的消旋體（含一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體），而借助現(xiàn)有的合成手段只合成其中一種異構(gòu)體非常困難，并且效率低下。
在此之前，譚斌一直致力于有機(jī)催化不對(duì)稱合成的研究，以通訊作者的身份共發(fā)表30余篇期刊論文，影響因子大于10的論文20篇，單篇引用最高396次，其中包括1篇NatureChemistry(自然·化學(xué)，影響因子26.201)等。
為了挑戰(zhàn)立體化學(xué)問(wèn)題，譚斌帶領(lǐng)課題組成員做了很多努力。經(jīng)過(guò)多次反復(fù)論證，他們最后的設(shè)想是利用手性磷酸（一種手性催化劑）實(shí)現(xiàn)對(duì)映選擇性的Ugi四組分反應(yīng)。
在有機(jī)催化發(fā)展的20年間，許許多多涉及亞胺（一種化學(xué)物質(zhì)）的不對(duì)稱催化反應(yīng)都是通過(guò)手性磷酸解決的。四組分Ugi反應(yīng)也涉及到亞胺，一個(gè)關(guān)鍵的中間體是亞胺，但是一直沒(méi)有人能夠利用手性磷酸（哪怕是其它類型的手性催化劑）成功實(shí)現(xiàn)催化不對(duì)稱的四組分Ugi反應(yīng)。背后的原因很復(fù)雜，包括反應(yīng)體系組分多，反應(yīng)復(fù)雜，立體控制難，尤其是背景反應(yīng)強(qiáng)烈。譚斌團(tuán)隊(duì)“獨(dú)辟蹊徑”，采取了手性磷酸解決這個(gè)科學(xué)難題。
手性磷酸是譚斌課題組的一項(xiàng)獨(dú)門(mén)“利器”，課題組之前的很多創(chuàng)新成果都是使用該方法解決的。例如，2015年譚斌課題組實(shí)現(xiàn)了磷酸催化的不對(duì)稱Passerini三組分反應(yīng)。但是，即便手握“利器”，立體化學(xué)問(wèn)題的解決也并非“一蹴而就”。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)在于科研人員需要將一項(xiàng)指標(biāo)，即對(duì)映體過(guò)量指標(biāo)提升至90%及以上。然而剛起步的時(shí)候，該指標(biāo)的結(jié)果要么是0要么是10%以下，一直無(wú)法達(dá)到需要的數(shù)值。團(tuán)隊(duì)成員們?nèi)諒?fù)一日地更新實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，不斷地實(shí)施實(shí)驗(yàn)和分析結(jié)果，對(duì)映體過(guò)量也只能從剛開(kāi)始的0，慢慢提升至80%，始終沒(méi)法達(dá)到預(yù)計(jì)的數(shù)值。這讓譚斌團(tuán)隊(duì)成員們非常苦惱，研究也一度陷入僵局。
譚斌表示，當(dāng)時(shí)課題組的成員們都感到束手無(wú)策，但是仍然堅(jiān)持攻關(guān)。他們堅(jiān)持篩選條件，排查原因，把所有可以試的方法都嘗試一遍。在最后關(guān)頭，課題組意外地做出一種新型催化劑，他們決定試一試。結(jié)果是可喜的，使用了這一新催化劑后，對(duì)映體過(guò)量指標(biāo)一下子做到90%以上。
使用新型催化劑，立體選擇性的四組分Ugi反應(yīng)是實(shí)現(xiàn)了，但是他們并沒(méi)有滿足。譚斌認(rèn)為這個(gè)反應(yīng)的適用范圍還有提升的空間，“肯定還有路可走”。于是，整個(gè)課題組不怕費(fèi)工夫，又重頭仔細(xì)再梳理了一遍實(shí)驗(yàn)過(guò)程。他們認(rèn)為進(jìn)一步擴(kuò)展這個(gè)反應(yīng)底物的組合，就可以更廣普的方式解決問(wèn)題。課題組的張健博士說(shuō)：“我們就是要做到更好。”
然而，改變底物的組合意味著需要改變整個(gè)實(shí)驗(yàn)和研究的方法體系（不同類型的亞胺反應(yīng)性質(zhì)差別很大），這對(duì)于團(tuán)隊(duì)來(lái)說(shuō)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。但是，他們還是毅然地選擇重新開(kāi)始，對(duì)各種反應(yīng)的條件進(jìn)行了摸索。經(jīng)過(guò)將近一年的探索，他們終于獲得了滿意的結(jié)果。他們的方法體系所適用的范圍進(jìn)一步得到了擴(kuò)展。
在實(shí)驗(yàn)完成后，文章進(jìn)入了第一輪投稿過(guò)程。返回的審稿意見(jiàn)是希望作者能夠提供充分的機(jī)理研究。但機(jī)理研究非譚斌團(tuán)隊(duì)的專長(zhǎng)。
為此，譚斌教授聯(lián)合理論計(jì)算化學(xué)的大牛、加州大學(xué)洛杉磯分校的K.N.Houk教授在理論計(jì)算的層面對(duì)這一科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行研究，獲得到了詳盡的反應(yīng)機(jī)理和創(chuàng)新性的研究結(jié)論，也為相關(guān)研究提供了新思路。理論計(jì)算還表明，手性磷酸對(duì)于該項(xiàng)研究的成功至關(guān)重要。留美博士后余沛源在機(jī)理研究方面做了大量工作。
從2015年開(kāi)始這項(xiàng)研究，到2018年5月，這項(xiàng)研究終于畫(huà)上了完滿的句號(hào)。由于Ugi四組分反應(yīng)具有高度原子經(jīng)濟(jì)性，步驟經(jīng)濟(jì)型以及匯聚式的合成等特點(diǎn)，它被廣泛地應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)和雜環(huán)骨架、天然產(chǎn)物、大環(huán)化合物、聚合物以及其它一些功能分子的合成當(dāng)中。如今，催化不對(duì)稱Ugi四組分反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)，有望進(jìn)一步促進(jìn)化學(xué)以及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，例如不對(duì)稱多組分反應(yīng)的研究，大位阻手性磷酸在有機(jī)合成中的應(yīng)用，基于亞胺的催化不對(duì)稱反應(yīng)的研究，藥物發(fā)現(xiàn)，手性材料的開(kāi)發(fā)，以及生命科學(xué)的研究等。
滿懷昂揚(yáng)熱情用“不服輸”勁頭做科研
譚斌認(rèn)為：“南科大除了在經(jīng)費(fèi)、設(shè)備和空間等方面提供強(qiáng)有力的保障外，周圍同事的水平優(yōu)秀，自己的團(tuán)隊(duì)好，是自己能步步向前的重要原因。”
2012年，譚斌加入剛剛起步的南方科技大學(xué)，校園的科研平臺(tái)都還沒(méi)有開(kāi)始創(chuàng)建。譚斌率先組建團(tuán)隊(duì)開(kāi)始研究。實(shí)際上，當(dāng)時(shí)的譚斌團(tuán)隊(duì)更確切地說(shuō)是“譚、劉課題組”，由譚斌與同系的劉心元教授兩名年輕的學(xué)術(shù)帶頭人和若干名研究員組成。
當(dāng)時(shí)，譚斌和劉心元除了共享資源，研究課題不分你我，就連每周的組會(huì)都是一起開(kāi)的。兩位年輕人在科研路上結(jié)伴同行，相互激勵(lì)、促進(jìn)，并取得一次又一次的成功，成就了一段“情同手足”的佳話。后來(lái)，在國(guó)內(nèi)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域嶄露頭角的這兩位年輕學(xué)者，雖然研究方向不同，但仍像剛起步那樣，“不忘初心、攜手共進(jìn)”。
現(xiàn)在，譚斌教授慢慢組建起了自己團(tuán)隊(duì)。成員們來(lái)自“五湖四海”，但是能進(jìn)入譚教授團(tuán)隊(duì)的科研人員，除了自身足夠優(yōu)秀，他們身上都得有一股“不服輸”的勁頭，都揣著“昂揚(yáng)”的科研熱情。
他們和譚斌一樣，是一群有志攀登科研高峰的南科大人。他們和譚斌教授一起做科研，經(jīng)歷了沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室就去借用教學(xué)實(shí)驗(yàn)室，沒(méi)有核磁共振儀就騎自行車去鄰近單位借用的“艱苦”時(shí)期。那時(shí)的他們沒(méi)有放棄，堅(jiān)持“敢想肯干”，為了整個(gè)課題組一致的目標(biāo)不斷試錯(cuò)、不斷調(diào)整，最終確立了不對(duì)稱軸手性化學(xué)主攻方向，為后來(lái)的一步一步成功奠定了基礎(chǔ)。
在這次的研究過(guò)程中，南科大培養(yǎng)的博士研究生張健是“主攻手”。他“攻堅(jiān)克難”，在解決反應(yīng)過(guò)程中的關(guān)鍵問(wèn)題中發(fā)揮了重要作用。從設(shè)計(jì)新條件到實(shí)施實(shí)驗(yàn)，再到整理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，大部分的工作都由他來(lái)完成，兩個(gè)最關(guān)鍵的磷酸也是由張健設(shè)計(jì)合成的。為了采集高溫核磁數(shù)據(jù)，張健曾通宵達(dá)旦伏在核磁實(shí)驗(yàn)室的電腦前進(jìn)行收集。在實(shí)驗(yàn)初期，進(jìn)展不順利的時(shí)候，他也曾有過(guò)放棄該課題的念頭，不過(guò)譚斌每次都會(huì)提出寶貴意見(jiàn)，并鼓勵(lì)他再嘗試一下其它方法。
譚斌說(shuō)：“這些工作都需要花費(fèi)大量的時(shí)間和精力去完成，并且還要耐得住性子。當(dāng)實(shí)驗(yàn)逐漸上軌后，我基本就沒(méi)有給太多建議，都是讓學(xué)生們自己思考，并且順著一直往下走，這也是我培養(yǎng)學(xué)生的方式。”
“三年磨一劍”，研究終于取得好的成果，譚斌教授和他的助手們很興奮。但是他們并沒(méi)有松懈下來(lái)。譚斌表示：“我們不僅善于利用手性磷酸，更擅長(zhǎng)發(fā)展手性磷酸。”近年，課題組發(fā)展了一些合成手性磷酸的新方法，并以合作的方式轉(zhuǎn)讓技術(shù)給國(guó)內(nèi)的試劑公司。現(xiàn)在，他的團(tuán)隊(duì)正在發(fā)展新的手性磷酸。
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