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1. Rogers院士這篇Science，很走心！
2022年在美國進行的40，000例實體器官移植中，約有60%是腎臟。而在我國，器官移植起步較晚，供體的唯一來源是公民自愿捐獻，隨著全民素質(zhì)提高供體的數(shù)目也在提高，完成的腎移植手術(shù)臺數(shù)也在不斷提高。然而，供體和受體之間的人白細胞抗原基因型不匹配可導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)。1年、5年和10年移植物存活率分別為92.7%、77.6%和49.5%，排斥是失敗的主要原因。在檢測到早期排斥反應(yīng)時進行治療干預(yù)可以保留移植功能。目前檢測移植排斥反應(yīng)的“金標準”是對腎皮質(zhì)組織進行活檢，這可能導(dǎo)致出血、疼痛、感染和鄰近器官意外損傷等并發(fā)癥。通常在移植后24個月內(nèi)或在檢測到血清肌酐/血尿素氮（BUN）水平升高時進行1至2次。但如飲食、肌肉、感染和藥物也會改變這些生物標志物，導(dǎo)致排斥反應(yīng)的假陰性或陽性預(yù)測。此外，血清肌酐的變化滯后于腎小球濾過率（GFR）的變化數(shù)天至數(shù)周。臨床上仍然需要能夠從移植那一刻起持續(xù)監(jiān)測移植物健康狀況的技術(shù)，并在血清肌酐/尿素仍在正常生理范圍內(nèi)（亞臨床排斥反應(yīng)）時檢測排斥反應(yīng)的發(fā)作或早期階段。來自美國西北大學(xué)的John A. Rogers院士率領(lǐng)其團隊開發(fā)了一種可以監(jiān)測腎移植排斥反應(yīng)的植入性生物電子設(shè)備，該工作發(fā)表于Science正刊。作者團隊開發(fā)的植入式生物電子系統(tǒng)，能夠連續(xù)、實時、長期監(jiān)測腎臟的局部溫度和熱導(dǎo)率，以檢測與移植物排斥相關(guān)的炎癥過程。該系統(tǒng)可發(fā)現(xiàn)異常晝夜節(jié)律、晝夜節(jié)律周期中斷和/或腎臟溫度升高。對于停止和未給予免疫抑制治療的病例，這些癥狀分別在血清肌酐/尿素氮發(fā)生變化之前 2-3 周和約 3 天出現(xiàn)，是急性腎移植排斥反應(yīng)的警告信號。作者團隊選擇大鼠的腎移植模型作為研究基礎(chǔ)，因為它們表征良好，高度可重復(fù)且具有成本效益。在移植的腎臟再灌注后植入的生物電子系統(tǒng)完全位于腹腔內(nèi)，裝置為直接安裝在腎臟表面的機械順應(yīng)生物微傳感器，連接到固定在相鄰腹壁上的無線電子模塊。微型 （~0.3 × 0.7 cm2）、可拉伸（20% 拉伸性）、柔性（彎曲半徑 ≥ ~2.8 mm）、超薄 （~220 μm） 和光滑（0.13 μm ± 0.02 表面粗糙度）的傳感器設(shè)計允許與腎臟的脆弱表面進行溫和無縫的界面，而不會有器官損傷的風險。在不受束縛、自由移動的動物中進行實時、連續(xù)的數(shù)據(jù)收集，該設(shè)備可以穩(wěn)定運行 2 個月或更長時間，無不良影響。腎溫度（Tkidney）和腎導(dǎo)熱系數(shù)（kkidney） 的測量，使用該系統(tǒng)在對照動物的天然（右）孤立腎中進行，t = 27天，驗證手術(shù)恢復(fù)和自然生物學(xué)變異的影響。術(shù)后約3至4小時，Tkidney迅速增加至（約39°C）的峰值，同時隨著術(shù)后鎮(zhèn)痛溫度至約37.5°C的平均值。t=2天后出現(xiàn)周期性的~1天晝夜節(jié)律，與健康行為模式的恢復(fù)一致。生物電子系統(tǒng)對梳洗、活動、食物和水的消耗或睡眠/覺醒周期沒有可測量的影響。kkidney是灌注和組織熱特性的函數(shù)，在0到6內(nèi)從 ~0.48W/m-K 增加到 ~0.64W/m-K 的最終值。t = 6天時，擁有雙腎的大鼠的kkidney是單個腎的一半（~0.33 W / m-K），這與身體的血管負荷在兩個腎臟之間平均分配的理解一致。圖 使用植入式生物電子系統(tǒng)監(jiān)測腎移植排斥反應(yīng)使用Lewis大鼠作為供體和受體，以模擬同系移植，無需免疫抑制即可接受移植物。ACI鼠作為供體，Lewis大鼠作為受體，以模擬最臨床常見的同種異體移植是，會導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)。對于同系移植，t 3d后Tkidney出現(xiàn)晝夜節(jié)律，t 7d后，平均每日Tkidney保持恒定。t 21至28d，腎臟表面或傳感器、互連導(dǎo)線或電子模塊周圍出現(xiàn)最小的粘連/異物反應(yīng)（FBR），但不影響對Tkidney的測量靈敏度。這些觀察結(jié)果表明，移植物是健康的，生物電子系統(tǒng)沒有引起的不良影響。而在同種異體移植中， t 3d中 Tkidney持續(xù)約18 小時上升，在隨后的約18小時內(nèi)減少。Tkidney在t 5至6d急劇下降（每小時約-0.5°C），這確定了實驗終點。在終點，粘連和FBR包圍著移植物，移植物增大并具有大理石狀外觀，帶有急性排斥反應(yīng)特有的壞死斑塊。同系移植和同種異體移植的kkidney結(jié)果與單個健康腎臟的結(jié)果相似（~0.64 W/m-K）。與Tkidney不同，kkidney沒有顯示出區(qū)分同系移植和同種異體移植的趨勢。GFR的下降可能被排斥反應(yīng)引起的灌注/相關(guān)腎組織損傷所掩蓋。灌注、組織壞死或其他可能改變kkidney的影響可能在腎表面是局部的和不均勻的。器官溫度是移植排斥反應(yīng)的早期預(yù)警信號：Tkidney與組織學(xué)和血液生物標志物分析的關(guān)聯(lián)對于評估其檢測移植排斥反應(yīng)的意義和實用性至關(guān)重要。基于同種異體移植Tkidney的特征確定兩個時間點：（i）t=5至6d（終點）對應(yīng)于陡峭的溫度下降；（ii）t = 3至4d（稱為中點）對應(yīng)于異常波動（拐點或上下波動）。終點的組織學(xué)顯示同種異體移植物的腎臟被急性排斥，可以發(fā)現(xiàn)彌漫性皮質(zhì)壞死和血栓性微血管病。而血液生物標記物顯示，同種異體移植的尿素和肌酐水平升高。同系移植的終點組織學(xué)與生物標志物與正常組織無顯著性差異。同種異體移植的日溫度下降，在生存的最后和倒數(shù)第二天最顯著。因此，行為、血液標志物和 Tkidney可準確檢測晚期移植排斥反應(yīng)，如同組織學(xué)驗證。中點數(shù)據(jù)提供Tkidney異常波動的生理意義。在中點時，組織學(xué)檢查顯示同系移植具有正常的形態(tài)，而所有同種異體移植都表現(xiàn)出I型腎小管間質(zhì)排斥反應(yīng)。表明中點出現(xiàn)的Tkidney異常說明了同種異體移植物排斥反應(yīng)，這與組織學(xué)層面發(fā)病相吻合。相比之下，中點的尿素和血清肌酐水平不能提供明確的診斷價值。同種異體移植的中點異常波動（~0.6°C）大于同系移植（約-0.3°C。因此，中點異常波動在比尿素或血清肌酐更早的時間點識別急性排斥反應(yīng)。同種異體移植中點異常波動的絕對值和時間寬度分別為~1.0±0.2°C和~1.8±0.4d。同種異體移植在t 4d時的動物行為看起來正常，與同種移植物無法區(qū)分。因此，連續(xù)測量發(fā)現(xiàn)Tkidney中點異常波動在血液標志物或行為模式中出現(xiàn)移植功能喪失的跡象之前，顯示出檢測急性排斥反應(yīng)的潛力。圖 腎臟溫度是急性腎移植排斥反應(yīng)的早期指標免疫抑制劑延遲移植排斥反應(yīng)的監(jiān)測效果：臨床上腎同種異體移植需要免疫抑制劑來抑制移植排斥反應(yīng)。進一步模擬患者不依從的臨床病例，其中過早停止或減少其規(guī)定的免疫抑制劑劑量。同種異體移植物通過皮下植入滲透泵每天接受1mg/kg FK506，持續(xù)t=0至7天。用1mg/kg FK506處理的同種異體移植的數(shù)據(jù)顯示出與在同系移植中觀察到的不同的顯著特征。在最初的t=0至2天的手術(shù)恢復(fù)期后，Tkidney在t 7d天之前保持平穩(wěn)，變化最小，沒有晝夜節(jié)律，與FK506的給藥期同時進行。5只動物中有4只在t 8至9d出現(xiàn)異常波動。Tkidney緩慢上升，在t=14d達到峰值，隨后緩慢下降，在t 22d，t腎急劇下降。組織病理學(xué)提供了對Tkidney關(guān)鍵特征發(fā)生時間點腎臟病理學(xué)情況。t 10d時腎臟沒有排斥反應(yīng)，在溫度峰值（t~14天），以及t=21和27d，發(fā)生I型急性腎小管間質(zhì)排斥反應(yīng)，其特征是彌漫性間質(zhì)炎癥和腎小管炎。所有用藥同種異體移植個體都在在終點顯示出排斥反應(yīng)的組織學(xué)證據(jù)。與同系移植相比，用藥同種移植物數(shù)據(jù)中觀察到的異常波動可以通過統(tǒng)計學(xué)上顯著的溫度升高（T14-T10）和下降（T20-T14）來表征（中位升高~0.15°C，中位下降約-0.3°C），并且相對于未用藥同種移植物而言（~0.6°C）是趨于穩(wěn)定的。血液標志物直到t≥27d才能檢測到排斥反應(yīng)。這個時間點比排斥反應(yīng)實際發(fā)生時間要晚得多，排斥反應(yīng)發(fā)生在t=10到14d之間。對Tkidney進行t=7至21d的傅立葉變換分析（對應(yīng)于用藥后的時期、拐點，并與輕度波動相吻合），結(jié)果顯示，相對于同系移植，所有用藥同種異體移植都存在強烈的超日節(jié)律。半天和晝夜節(jié)律周期的振幅比率在t=7至14d之間具有統(tǒng)計學(xué)意義，在t=14至21d之間保持仍顯著。用藥同種異體移植的超日節(jié)律可能是T細胞活動或者細胞損傷再生過程的周期性變化引發(fā)。Tkidney和肌酸酐/BUN的亞臨床相關(guān)性可以通過與組織學(xué)的比較來確定。根據(jù)BUN和肌酸酐水平的混淆矩陣計算的準確度和真陽性率（TPR）表明，血液標志物不能檢測早期的排斥反應(yīng)；幾乎所有的用藥同種異體移植都會出現(xiàn)假陰性。另一方面，Tkidney的特征如異常波動（準確度=75%，TPR=62%）和半天超日節(jié)律（準確度=100%，TPR=100%），可以正確識別排斥反應(yīng)的早期或發(fā)作。這項在大鼠移植模型中的研究中，作者團隊建立一種生物電子設(shè)備，能夠連續(xù)、實時和長期監(jiān)測Tkidney和kkidney，分別作為腎臟炎癥和灌注的替代標志物。與侵入性活檢相比，這些生物傳感器提供了關(guān)于手術(shù)恢復(fù)、藥物影響、晝夜節(jié)律/超晝夜節(jié)律、運動/活動和移植物排斥反應(yīng)的密集、實時、長期信息。作者團隊發(fā)現(xiàn)了一種獨特的Tkidney指標，為亞臨床急性排斥反應(yīng)提供了一致的早期預(yù)警信號。在免疫抑制治療中斷和缺失的情況下，Tkidney相對于血清肌酐和BUN分別提前約2至3周和約3天提供排斥反應(yīng)的早期預(yù)警。這種測量可能有助于指導(dǎo)個性化給藥策略和了解免疫抑制劑的療效。此外，他克莫司給藥的特點是Tkidney波動穩(wěn)定，不再表現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這表明生物傳感器可能具有檢測是否服用免疫抑制藥物的額外好處。這項研究結(jié)果是有臨床轉(zhuǎn)化希望的，但還需要進一步的評估。在Tkidney和kkidney中觀察到的排斥反應(yīng)變化的特異性也應(yīng)與影響移植物的其他炎癥條件進行比較，如腎盂腎炎和BK病毒相關(guān)腎病。此外，重要的是研究持續(xù)監(jiān)測是否也適用于識別移植物的邊界變化，這些變化對應(yīng)于可能在發(fā)生全面急性排斥反應(yīng)之前發(fā)生的小炎癥變化，或者可能對移植物的長期存活有害。此外，還應(yīng)該探索這種設(shè)備區(qū)分移植物損傷的急性和慢性成分的能力，因為作者使用的模型更符合導(dǎo)致移植物快速損傷的急性腎排斥反應(yīng)。持續(xù)監(jiān)測與腎移植損傷的額外標志物的潛在結(jié)合將提供對移植狀態(tài)的更全面的評估，促進臨床決策。同樣重要的是要考慮可能伴隨這種裝置植入的異物反應(yīng)。與對起搏器的反應(yīng)類似，血管纖維化和組織包裹可能會限制在人體中的長期應(yīng)用。盡管仍有幾個障礙需要克服，但將持續(xù)監(jiān)測納入臨床實踐的前景可能代表著向個性化器官移植護理邁出的重要一步。Surabhi R Madhvapathy, Jiao-Jing Wang, Heling Wang, et al. Implantable bioelectronic systems for early detection of kidney transplant rejection. Science. 2023 Sep 8;381(6662):1105-1112.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj9517
