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原創(chuàng)丨彤心未泯（學(xué)研匯 技術(shù)中心）
編輯丨風(fēng)云
銅介導(dǎo)的偶聯(lián)是有機化學(xué)中最古老的反應(yīng)之一，銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)可以有效地構(gòu)建碳碳(C?C)和C?雜原子鍵。該領(lǐng)域早期的研究主要集中在sp2 -雜化碳親電試劑的偶聯(lián)上，近年來，sp3 -雜化碳親電試劑的輕度偶聯(lián)也被廣泛研究。目前，銅介導(dǎo)或催化的烷基鹵化物的烷基化、芳化和胺化等領(lǐng)域均取得了很大進(jìn)展，為在烷基鏈和環(huán)上進(jìn)行官能團化提供了一種實用方法。
然而，銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究仍存在以下問題：
1、銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)機制仍不清晰
目前，銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)機制仍然不清晰，這主要是因為銅通常在+1和+2氧化態(tài)之間進(jìn)行反應(yīng)的單電子增量，而這個過程很難被追蹤。
2、假定的Cu(III)中間體通常無法被檢測到
為了解析銅交叉偶聯(lián)機制，提出了銅催化烷基親電試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)的兩個不同循環(huán)，但這兩個循環(huán)反應(yīng)中的高價銅中間體，特別是假定的Cu(III)中間體，反應(yīng)性很強，通常無法被檢測到。
有鑒于此，上海有機化學(xué)研究所沈其龍、薛小松及加州大學(xué)伯克利分校John F. Hartwig等人報道了α-鹵代乙腈對離子和中性銅(I)配合物的氧化加成，形成前所未有的難以捉摸的銅(III)配合物，并實現(xiàn)了銅(III)配合物的完全表征。在本工作中，穩(wěn)定的配合物歸因于Cu?CF3鍵強和C(CF3)?C(CH2CN)鍵形成還原消除的高勢壘。機理研究表明，離子和中性銅(I)配合物的氧化加成通過離子配合物的SN2型取代和鹵素原子轉(zhuǎn)移到中性配合物兩種途徑進(jìn)行。由于銅催化偶聯(lián)中觀察到的唑、胺或炔與烷基親電試劑的偶聯(lián)，作者觀察到明顯的配體加速氧化加成。
技術(shù)方案：
1、進(jìn)行了Cu(III)產(chǎn)物的分離與表征
作者通過鹵代乙腈和Cu配合物的反應(yīng)，獲得了Cu(III)配合物，并通過多種表征證實了Cu(III)配合物的晶體結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性，揭示了配合物的反應(yīng)機制。
2、研究了銅介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)動力學(xué)
作者表明銅介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)為一級反應(yīng)，計算了反應(yīng)的速率常數(shù)，并表明空間位阻會減緩反應(yīng)速率。
3、探究了影響銅介導(dǎo)交叉偶聯(lián)反應(yīng)的因素
作者表明了XCH2CN與1a和1b發(fā)生氧化加成不存在自由基過程，配體的可逆解離對氧化加成影響不大。
4、分析了XAT和SN2途徑的證據(jù)
作者認(rèn)為離子Cu(I)配合物(1a)與BrCH2CN (2- Br)的反應(yīng)的主要組分通過SN2型過程而次要組分通過XAT過程，通過實驗和計算數(shù)據(jù)進(jìn)的詳細(xì)分析，證實了上述結(jié)論的正確性。
技術(shù)優(yōu)勢：
1、提出了實現(xiàn)Cu(III)中間體有效檢測的策略
作者提出，為了探究Cu(III)中間體能否生成并探究生成機制必須滿足兩個要求:(i)必須使用具有高還原電位的烷基親電試劑，滿足從初始Cu(I)形成Cu(III)的熱力學(xué)條件;(ii) Cu(III)的還原消除勢壘必須高于Cu(III)的氧化加成勢壘。
2、實現(xiàn)了銅介導(dǎo)交叉偶聯(lián)Cu(III)產(chǎn)物的分離與表征
作者報道了從鹵化乙腈氧化加成到離子和中性三氟甲基Cu(I)配合物中分離出Cu(III)配合物，通過計算和實驗的結(jié)合表明陰離子和中性配合物通過不同的機制與相同的烷基鹵化物反應(yīng)。
技術(shù)細(xì)節(jié)
Cu(III)產(chǎn)物的分離與表征
作者研究了[Ph4P]+ [Cu(CF3)2]?(1a)或中性Cu(I)配合物[(bpy)Cu(CF3)] (1b)與鹵代乙腈ClCH2CN (2-Cl)、BrCH2CN (2-Br)和ICH2CN (2-I)或烷基甲酰酯TsOCH2CN (2-OTs)的反應(yīng)，獲得了四配位離子Cu(III)配合物[Ph4P]+ [Cu(CF3)3(CH2CN)]?(3a)。通過核磁、元素分析、XRD等多種手段證實了Cu(III)配合物3a的晶體結(jié)構(gòu)，并表明該配合物足夠穩(wěn)定?；陔x子Cu(I)配合物和中性Cu(I)配合物反應(yīng)活性的巨大差異，作者揭示了這兩種配合物與烷基鹵化物反應(yīng)的機制，表明Cu(I)配合物可能通過不同的機制與烷基鹵化物發(fā)生反應(yīng)。
圖 銅介導(dǎo)的交叉偶聯(lián)機制
圖 烷基鹵化物對Cu(I)配合物的氧化加成作用
動力學(xué)的研究
接著，作者定量比較了1a或1b與XCH2CN的反應(yīng)速率，研究了鹵代乙腈的C?X鍵性質(zhì)對1a或1b反應(yīng)的影響。動力學(xué)研究表明，該反應(yīng)在兩種反應(yīng)物中均為一級反應(yīng)，在- 30°C時的速率常數(shù)為(2.63±0.05)× 10?2 M?1·s?1。為了評價烷基溴的位阻性質(zhì)對Cu(I)配合物反應(yīng)的影響，研究了Cu(I)配合物1a與仲烷基鹵化物2-和叔烷基鹵化物的反應(yīng)，結(jié)果表明空間阻礙較大反應(yīng)速度比阻礙較小慢。
圖 動力學(xué)分析
反應(yīng)影響因素
作者研究了自由基抑制劑存在下的反應(yīng)，探究了XCH2CN是否通過自由基中間體與1a和1b發(fā)生氧化加成，以及是否通過初始SET形成潛在自由基，結(jié)果表明不存在自由基過程。進(jìn)一步地，通過比較不同量的聯(lián)吡啶存在條件下的反應(yīng)速率常數(shù)，表明配體的可逆解離并不先于對1b的限制性氧化加成。通過研究溫度對反應(yīng)速率的影響，確定了兩種反應(yīng)的激活焓和熵。作者通過DFT計算提出了物種不同的氧化加成途徑，計算結(jié)果表明1a反應(yīng)生成最終產(chǎn)物3a和1b反應(yīng)生成trans-4/cis-4 都涉及在初始形成Cu(III)配合物后的轉(zhuǎn)金屬步驟。
XAT和SN2途徑的證據(jù)
根據(jù)實驗結(jié)果和DFT計算，作者認(rèn)為離子Cu(I)配合物(1a)與BrCH2CN (2- Br)的反應(yīng)可能通過兩種不同的途徑進(jìn)行：主要組分通過SN2型過程而次要組分通過XAT過程，1b與ClCH2CN (2-Cl)的反應(yīng)可能只通過XAT過程進(jìn)行。作者對本工作的實驗和計算數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳細(xì)分析，為上述結(jié)論提供了充分的數(shù)據(jù)支撐。
圖 鹵化乙腈與離子或中性Cu(I)配合物氧化加成途徑
展望
總之，先前關(guān)于銅催化交叉偶聯(lián)機制通常涉及Cu(I)/Cu(II)氧化還原循環(huán)，這需要基于自由基存在的實驗證據(jù)，很難直接被證明。本工作報道了α-鹵代乙腈對離子和中性銅(I)配合物的氧化加成，形成了銅(III)配合物并進(jìn)行了完全表征。本工作表明，C(sp3)?X鍵在Cu(I)上的氧化加成是銅催化烷基親電試劑交叉偶聯(lián)反應(yīng)的限速步驟，本研究中的C(sp3)?X鍵氧化加成Cu(I)的例子可能有助于開發(fā)更有效的銅催化烷基親電試劑的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。
參考文獻(xiàn)：
YONGRUI LUO, et al. Oxidative addition of an alkyl halide to form a stable Cu(III) product. Science, 2023, 381(6662):1072-1079.
DOI: 10.1126/science.adg9232
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adg9232
