女性荷爾蒙在女性生殖健康和整體身體功能中起著至關(guān)重要的作用。而醫(yī)學(xué)當(dāng)中對于女性荷爾蒙的監(jiān)測可以幫助醫(yī)生診斷患者生殖系統(tǒng)問題，如不孕癥、月經(jīng)不調(diào)、多囊卵巢綜合征等。對于年齡較大的女性，尤其是絕經(jīng)后的女性，監(jiān)測雌激素水平可以協(xié)助評估骨密度和骨健康風(fēng)險(xiǎn)。而在治療與健康管理方面，對于女性荷爾蒙的監(jiān)測往往能夠指導(dǎo)醫(yī)生制定個(gè)性化的治療計(jì)劃，包括激素替代療法（HRT）或其他治療方法，以改善生殖健康、心血管健康和其他相關(guān)問題。然而，目前對于女性荷爾蒙的檢測通常需要浸入性抽血等方法。并且對其監(jiān)測具有非常強(qiáng)的時(shí)間敏感性，許多女性荷爾蒙水平在一天內(nèi)或一個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著波動(dòng)，因此監(jiān)測的時(shí)機(jī)至關(guān)重要，傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室測試通常需要幾天或更長時(shí)間來獲取結(jié)果，這可能無法提供實(shí)時(shí)信息，尤其是對于需要快速干預(yù)的情況。此外，目前的檢測方法費(fèi)用高、可及性差（一些地區(qū)可能沒有足夠的醫(yī)療資源來進(jìn)行廣泛的監(jiān)測）。
人體汗液是一種含有豐富的與個(gè)體生理狀態(tài)密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)的體液。從傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室分析轉(zhuǎn)換到可穿戴汗液分析，可以提供一種無創(chuàng)和更加可行的遠(yuǎn)程女性荷爾蒙監(jiān)測手段。然而，即使汗液中包含了與個(gè)體生理狀態(tài)密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，由于個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的差異及超低的濃度水平，目前的可穿戴技術(shù)尚不能實(shí)現(xiàn)對女性荷爾蒙（如雌二醇）的無創(chuàng)監(jiān)測。
近日，Nature Nanotechnology期刊在線發(fā)表了加州理工高偉(Wei Gao)課題組題為“A wearable aptamer nanobiosensor for non-invasive female hormone monitoring”的最新研究成果，博士后研究員葉萃和王敏強(qiáng)為該論文的共同第一作者。在此工作中，團(tuán)隊(duì)基于靶標(biāo)誘導(dǎo)鏈置換適體開關(guān)原理設(shè)計(jì)并構(gòu)筑了無線、微流控可穿戴傳感平臺，實(shí)現(xiàn)了汗液中痕量（pM）雌二醇的原位動(dòng)態(tài)分析（圖1.）。通過實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測女性生理周期過程中，血液及汗液雌二醇水平的變化，首次發(fā)現(xiàn)了月經(jīng)周期期間汗液雌二醇的周期性波動(dòng)，驗(yàn)證了汗液和血液雌二醇之間的高度相關(guān)性，為女性荷爾蒙無創(chuàng)監(jiān)測及健康管理提供了借鑒。
圖1.可穿戴納米生物傳感器用于非侵入性無試劑女性生殖激素分析。
基于目標(biāo)物誘導(dǎo)鏈置換原理，巧妙地設(shè)計(jì)了面對面的供體識別界面和受體工作電極。以噴墨打印得到的金納米顆粒作為識別界面，在其上修飾雌二醇適體ssDNA序列，然后鏈接亞甲基藍(lán)修飾的MB-ssDNA作為競爭探針。在噴墨打印得到的金納米顆粒電極表面引入了具有優(yōu)異導(dǎo)電性的二維片狀材料MXene作為工作電極，在其表面修飾捕獲ssDNA。當(dāng)有雌二醇存在時(shí)，由于目標(biāo)物分子與適體間的高親和力，目標(biāo)物分子將會(huì)被識別界面捕獲，原本修飾在其上的MB-ssDNA將會(huì)被釋放，進(jìn)而被工作電極捕獲，實(shí)現(xiàn)對雌二醇的定量分析（圖2）。通過在工作電極表面施加正電荷，大大提高了MB-ssDNA的擴(kuò)散過程，縮短了該雌二醇傳感的孵育時(shí)間，為更加快速的雌二醇分析提供了可能。此類方法為更廣譜的超低濃度分析物檢測提供了借鑒。
圖2.雌二醇納米生物傳感器的設(shè)計(jì)與表征
通過在電極系統(tǒng)中引入離子電滲方法實(shí)現(xiàn)了在無運(yùn)動(dòng)情況下自主排汗，設(shè)計(jì)了毛細(xì)管爆破閥微流控系統(tǒng)對汗液采樣過程進(jìn)行精準(zhǔn)控制。考慮到個(gè)體差異以及汗液pH、離子強(qiáng)度、體表溫度等對雌二醇傳感信號的影響，在電極系統(tǒng)中引入了pH傳感器、離子強(qiáng)度傳感器及溫度傳感器對電極信號進(jìn)行校準(zhǔn)。最終將傳感電極系統(tǒng)與自主設(shè)計(jì)的柔性印刷電路板結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了在靜態(tài)汗液基質(zhì)中高度穩(wěn)定的雌二醇分析（圖3）。
圖3.用于自動(dòng)、原位雌二醇分析的微流控可穿戴集成系統(tǒng)。
通過對比女性受試者兩個(gè)連續(xù)月經(jīng)周期的汗液及血液中雌二醇水平，及黃體生成激素和體表溫度情況，發(fā)現(xiàn)雌二醇水平能夠提供更加準(zhǔn)時(shí)的排卵預(yù)警，而黃體生成素以及體表溫度均有一定程度的延遲。通過對汗液以及血液中雌二醇水平進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)汗液中雌二醇水平與血液中雌二醇水平呈現(xiàn)很好的相關(guān)性，因此可以能夠通過汗液中雌二醇水平間接反映血液中雌二醇水平。通過應(yīng)用無線微流控傳感系統(tǒng)，對三位女性受試者的月經(jīng)周期內(nèi)的雌二醇水平進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)在第13天時(shí)，三位受試者的雌二醇水平均達(dá)到了峰值。這為無創(chuàng)女性荷爾蒙監(jiān)測提供了借鑒。
圖4. 微流控可穿戴系統(tǒng)對于女性月經(jīng)周期的監(jiān)控
這項(xiàng)工作代表了傳感器、納米技術(shù)、生物醫(yī)學(xué)工程和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大突破。通過材料、化學(xué)和工程方面的創(chuàng)新，這項(xiàng)工作解決了可穿戴生物傳感器在多個(gè)領(lǐng)域的瓶頸，包括微量激素分析、DNA/適體傳感、微流體技術(shù)和汗腺生理學(xué)。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01513-0
加州理工學(xué)院新聞：https://www.caltech.edu/about/news/wearable-patch-wirelessly-monitors-estrogen-in-sweat
論文背后的故事：https://materialscommunity.springernature.com/posts/a-wearable-female-hormone-monitor-for-women-s-health
葉萃 美國加州理工學(xué)院高偉教授課題組博士后。目前從事可穿戴生物傳感、柔性電子、智能醫(yī)療等領(lǐng)域研究，專注于生物傳感器構(gòu)筑、激光切割微流控圖案化設(shè)計(jì)、噴墨打印高通量電極陣列等。葉萃博士近年來在Nature Nanotechnology，Nature Biomedical Engineering, Matter, Advanced Materials, Angewandte Chemie International Edition等期刊發(fā)表論文50余篇。總引用超過2100次，h-index為25。
王敏強(qiáng) 美國加州理工學(xué)院高偉教授課題組博士后，目前從事高度跨學(xué)科研究，重點(diǎn)開發(fā)可用于基礎(chǔ)和應(yīng)用生物醫(yī)學(xué)研究的新型多功能能源材料和生物電子可穿戴系統(tǒng)。研究領(lǐng)域包括納米材料、可穿戴設(shè)備、生物傳感器、生物電子學(xué)、分析電化學(xué)、納米技術(shù)、微流體、個(gè)性化醫(yī)療、電催化。王敏強(qiáng)博士近年來以第一作者/共同第一作者身份在Nature Biomedical Engineering, Nature Nanotechnology，Advanced Materials, Trends in Chemistry, Angewandte Chemie International Edition等 期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文19篇。總引用4200余次，h-index為33。于2022年獲Baxter Young Investigator一等獎(jiǎng)。
高偉教授現(xiàn)為加州理工學(xué)院醫(yī)學(xué)工程助理教授和Ronald and JoAnne Willens特聘教授，2007年本科畢業(yè)于華中科技大學(xué)機(jī)械學(xué)院，2009年于清華大學(xué)精密儀器系獲得碩士學(xué)位，2014年從加州大學(xué)圣地亞哥分校獲得化學(xué)工程博士學(xué)位。2014年至2017年期間，在加州大學(xué)伯克利分校電子工程與計(jì)算科學(xué)系開展博士后工作研究。高偉教授現(xiàn)為Science Advances, Biosensors and Bioelecteronics, Sensors & Diagnostics, npj Flexible Electronics 期刊副主編，曾獲評美國自然科學(xué)基金委杰出青年獎(jiǎng)、國際醫(yī)學(xué)與生物工程科學(xué)院杰出青年獎(jiǎng)，海軍研究總署青年科學(xué)家獎(jiǎng)、斯隆研究獎(jiǎng)、IEEE醫(yī)學(xué)與生物學(xué)工程學(xué)會(huì)青年成就獎(jiǎng)，IEEE傳感器理事會(huì)技術(shù)成就獎(jiǎng)，世界經(jīng)濟(jì)論壇青年科學(xué)家，美國化學(xué)會(huì)青年研究員獎(jiǎng)等諸多獎(jiǎng)項(xiàng)，入選麻省理工技術(shù)評論“35歲以下科技創(chuàng)新35人”全球榜單。他的研究方向包括可穿戴設(shè)備、生物傳感器、柔性電子、微納機(jī)器人與納米醫(yī)學(xué)等。
