隨著生物技術的發展，大分子藥物，例如多肽、蛋白質以及核酸，正逐漸獲得廣泛的臨床應用。與小分子藥物相比，這些生物大分子具有更加出色的靶向性和療效，其適應癥涵蓋了心血管疾病、糖尿病、癌癥等多種威脅人類健康的疾病。然而，生物大分子藥物在胃腸道內易被降解，并且由于其較高的分子量，阻礙了有效的口服吸收。盡管學術界在過去數十年中已經投入大量的研究資源發展新型遞送技術，但目前罕有口服多肽類藥物能夠獲得FDA批準。以2020年FDA批準的司美格魯肽口服劑型Rybelsus為例，即使在添加大量吸收促進劑分子后，其生物利用度仍低于1%。針對這一問題，近年來有多項研究試圖開發能夠將藥物直接注射進入胃腸粘膜的裝置，但這些技術的穩定性和安全性仍有待進一步評估。
近期，南方科技大學的羅智教授團隊在《Science Translational Medicine》雜志上發表了一篇名為“Boosting systemic absorption of peptides with a bioinspired buccal-stretching patch”的論文。這一研究的靈感來自于章魚吸盤的獨特結構和高效的吸附性質。團隊利用3D打印技術設計了一種非侵入性口腔藥物遞送裝置。這一技術通過模仿章魚吸盤的三維結構和肌肉排列，實現了對口腔粘膜溫和而有效的粘附與拉伸。這種機械力的作用能夠可逆地擾亂上皮細胞結構，破壞其脂質屏障，從而實現了多肽分子的高效擴散。同時，該遞送裝置可裝載各種類型的輔料分子，包括吸收促進劑、緩釋劑等，實現多肽藥物的可控釋放。因此，該制劑方法通過機械拉伸和化學吸收促進劑的協同作用，能夠高效地將藥物擴散到高度血管化的粘膜組織中，促進其進入全身循環。
圖1. 仿生章魚吸盤通過口腔黏膜的機械拉伸來遞送大分子藥物。
文章要點
1. 顯著生物利用度提升：在大型動物模型（比格犬）體內進行的實驗研究中（圖2），該仿生吸盤貼片相較于商業化的片劑形式，實現了對去氨加壓素（其口服生物利用度僅為0.1%）這一多肽藥物生物利用度兩個數量級的顯著提升。對于司美格魯肽，該制劑表現出與FDA批準Rybelsus片劑相近的生物利用度。
2. 臨床轉化潛力：作為一項全新的口腔多肽藥物制劑，本工作已申請了PCT專利。該制劑是一種無創的給藥技術，且工藝簡單、高度靈活，適用于各類不同大分子藥物的遞送。通過40名健康參與者的人體實驗，該工作證實了新劑型在人群中的高接受度，具有較高臨床轉化的可能性。
圖2. 吸盤藥物制劑的大動物實驗顯示對多肽藥物生物利用度兩個數量級的提升。
本研究為解決大分子藥物口服吸收的挑戰提供了一種新穎而實用的方法。研究所展示的機械拉伸和化學吸收促進劑的協同作用，是口服大分子藥物遞送的全新機理。這種遞送方式有望成為各類不同生物大分子藥物制劑的平臺技術，為患者提供更加方便和有效的治療選項。
文章信息：
Zhi Luo et al., Boosting systemic absorption of peptides with a bioinspired buccal-stretching patch. Sci. Transl. Med.15, eabq1887(2023). DOI:10.1126/scitranslmed.abq1887
作者介紹
羅智研究員，先后取得清華大學學士，瑞士洛桑聯邦理工優等博士學位(Distinction)，并于蘇黎世聯邦理工藥學系完成博士后研究 (ETH Fellow)。主要研究方向為生物材料開發與表征，致力于將中子散射等大科學裝置技術應用于新材料與新藥開發領域。近五年發表學術論文20余篇，包括Sci. Transl. Med., PNAS, Nat. Commun., Adv. Drug Deliv. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.等國際頂級期刊。課題組長期招聘高分子化學、藥學等相關領域的優秀博士后、博士生，歡迎郵件申請 (luoz@sustech.edu.cn)。
