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原創丨彤心未泯（學研匯 技術中心）
編輯丨風云
分子的單原子變化對其功能特性影響巨大，如氫鍵、極性、代謝穩定性、靶標特異性和溶解度，都可以通過用一個組成原子替換另一個原子來顯著調節。用氮原子取代芳香族碳原子將有助于發現潛在的藥物，但只有間接方法可以實現C到N的轉變，對芳香族和雜芳香族骨架進行直接“轉化”的能力仍然受到很大限制。
有鑒于此，芝加哥大學Mark D. Levin和美國默克公司Alec H. Christian等人報道了將雜芳族碳原子直接轉化為氮原子，從而將喹啉轉化為喹唑啉。母體氮雜芳烴的氧化重組產生了帶有親電位點的開環中間體，為環的重新閉合和碳基離去基團的排出奠定了基礎。這種“粘性末端”方法顛覆了現有的原子插入-刪除方法，從而避免了骨架旋轉和取代基擾動在逐步骨架編輯中常見的缺陷。作者展示了廣泛的喹啉和相關氮雜芳烴，它們都可以通過用氮原子替換C3碳來轉化為相應的喹唑啉。機理實驗支持了活化中間體的關鍵作用，并表明了C-N轉化反應發展的更通用策略。
藥物化學中C-N轉變簡介
在藥物化學中，通過用N取代芳香族碳原子可以顯著調節其分子特性，進而實現功能調節。作者展示了“必要氮原子”效應的說明性示例，表明替換先導支架中的一個或多個碳對于最終臨床候選藥物的成功至關重要。目前，對芳香族和雜芳香族骨架進行直接“轉化”的能力仍然受到很大限制。作者開發了一種獨特的碳到氮轉變策略，其中骨架重建將為系統同時氮插入和碳缺失做好準備。這種方法有效地解決了位點選擇性問題，中間體可以通過苯并氮雜環的氧化裂解原位制備，其中反芳香性驅動的解共使得烯醇醚部分能夠充當獨立的烯基官能團。
圖 C-N轉變簡介
氮雜芳烴的C至N轉變范圍
接著，作者檢查了該策略的適用范圍，發現可以以良好的產率制備多種C2-芳基喹唑啉，包括雜環取代基，還可以擴展到N,N'-二氧化物。C2-酯和C2-烷基喹唑啉同樣可以通過此方法獲得。氯、甲氧基和鄰苯二甲酰亞胺等雜原子取代基都可以通過該方法成功轉化為喹唑啉。N-氧化物部分還可以直接在喹啉的C8位上進行過渡金屬催化的C-H官能化。盡管在C2-未取代喹啉氮氧化物中，形成喹諾酮的競爭氫化物轉變僅部分被苯并惡嗪競爭，但該方法可以制備缺少C2取代基的喹唑啉，盡管產率有所降低。
圖 氮雜芳烴C至N轉化的范圍
C-N轉變合成應用
貝魯舒地爾是FDA于2021 年批準的藥物，作者在合成貝魯舒地爾的克級規模上展示了C-N轉變方法。通過將本工作提出的方法應用于全套異構[1,n]-萘啶，以簡單的方式提供稀有的[1,3,n]-三氮萘，進一步證明了該方法的相關性。作者還使用轉變方案編輯了制備他奈坦）的合成中間體，O-甲基他奈坦 N-氧化物在相應條件下轉化為相應的喹唑啉。二氫乳清酸脫氫酶抑制劑布喹那的甲酯衍生物同樣容易受到該方法的影響，得到相應的喹唑啉。
圖 氮雜芳烴C-N變換的合成應用
機理研究
為了進一步了解轉化機制，作者制備了13C標記的喹啉N-氧化物，通過13C核磁共振波譜監測反應。實驗結果強調了“粘端”中間體的關鍵——它不僅激活C3作為羧酸離去基團，而且還通過激活C2以取代亞胺酸酐來促進氨的縮合。這種“粘性末端”方法避免了骨架旋轉和取代基擾動在逐步骨架編輯中常見的缺陷。
圖 機理實驗
參考文獻：
Woo, J., Stein, C., Christian, A.H. et al. Carbon-to-nitrogen single-atom transmutation of azaarenes. Nature 623, 77–82 (2023).
DOI：10.1038/s41586-023-06613-4
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06613-4
