特別說明：本文由學研匯技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
研究的重要意義
糖苷是一類化學化合物，由糖和非糖部分組成，通常由糖分子與其他化合物（如生物活性物質）通過糖苷鍵連接而形成的。糖苷鍵是通過糖分子的羥基與非糖部分的羥基或其他官能團發生縮合反應而形成的。糖苷廣泛存在于天然產物中，包括植物（甘草、陳皮、車前）、動物和微生物中，在生物體內具有重要的生理功能和藥理活性。例如，一些糖苷化合物具有抗生素、抗腫瘤、抗炎和抗氧化等生物活性。此外，糖苷還可以影響物質的溶解性、穩定性和生物利用度。糖苷可以通過多種方法合成，常用的方法包括化學合成和酶催化。化學合成方法通常包括糖和非糖分子的縮合反應，而酶催化方法則利用酶的催化作用在生物體內合成糖苷。 視頻鏈接：https://haokan.baidu.com/v?pd=wisenatural&vid=6187911798349241125
研究思路
糖苷在藥物化學、材料和生物科學等領域具有廣泛的應用，但由于糖基化反應物結構復雜，產物的性質受到糖苷中心構型的影響，因此很難通過糖基化合成糖苷。目前，研究發現新的供體及其激活方法的引入推動了糖苷的合成，即在Lewis酸促進的條件下，將糖基供體轉化為氧羰基離子，隨后被受體捕獲。雖然這個技術可以制備復雜結構。但控制或預測立體選擇性仍然是不容易的。Pd催化的交叉偶聯反應固有的模塊化和可靠性使其成為有機合成中不可或缺的工具。如果O-糖基化可以像Pd催化的交叉偶聯一樣直接和穩健，那么將極大地促進糖苷的下游探索。受啟發于Pd催化交叉偶聯反應，四川大學鈕大文團隊報道了一種從氧化加成(OA)開始的pd催化SN2糖基化方法。該方法的實用性在苯酚的一般和簡單的SN2糖基化中得到了證明。相關結果以《Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols》為題發表在Science上。 與醇相比，苯酚在酸性條件下表現出適度的親核性，是一種環境親核試劑，可能導致O-糖基化或C-糖基化產物，因此苯酚的糖基化十分復雜(圖1)。基于此，該研究選用藥物設計合成常用的酚類化合物（苯酚）作為糖基化研究平臺以探索Pd催化的交叉偶聯反應在催化糖基化反應的穩定性和選擇性。研究設計了一種使用容易與Pd(0)催化劑氧化加成，形成OA配合物的的鄰碘聯苯取代的硫化物作為糖基供體策略(圖1C)，其作為有效的糖基(C sp3)親電試劑，傾向于進行C sp2-S還原消除，苯氧化合物則進行SN2親核攻擊，導致糖基中心轉變。該轉變在溫和的堿性條件下發生，可以像Pd(0)催化的交叉偶聯反應一樣容易地進行。研究以硫化物與4-甲氧基苯酚為模型，以生成O-糖苷(圖2)，建立并優化了從14/15高產率制備O-糖苷反應條件。14/15中糖苷中心的反轉表明Pd催化的糖基化是通過SN2型機制進行的。采用Pd(0)介導的OA作為供體激活方法，該方法提供酚O-糖苷的兩種異構體。反應在60°C下進行，只需要K2CO3堿和由Pd(dba)2和Xantphos組裝成催化量為2 mol%的Pd(0)催化劑。進一步進行優化實驗以確定影響該方法性能的因素。結果表明該反應在中等溫度、無機堿條件下反應性能更佳，且具有良好的耐水性。
由于反應機制經常隨供體和受體的反應活性而變化，很難在糖基化方法中實現對寬裕底物的應用范圍，而Pd催化交叉偶聯反應則可以容納多種糖基底物(圖3)，這種由OA引發的糖基化方法具有特殊的官能團耐受性。在含有芐基、乙酰基、芐基和硅基保護基的給體均可使用，在各種2-脫氧吡喃基的合成效率也相似。該方法不局限于2-脫氧糖，SN2機制適用于全氧(圖4)和完全脫氧的四氫吡喃基供體。富電子酚、缺電子酚、含鄰取代基的苯酚均可作為底物，沒有觀察到C-糖基化產生的產物。芳基硼酯在反應條件下穩定存在，沒有發生Suzuki-Miyaura反應，突出了Pd(II) OA配合物作為糖基(C sp3)親電試劑的獨特反應活性。
為了證明該方法的實用性，研究將其應用于天然產物和商業藥物的修飾(圖4A)。在單酚類藥物，內部的烯烴基團被容納，藥物分子中的叔胺可能會干擾酸促進的糖基化方法。但在Pd催化交叉偶聯糖基化過程中則可以有效避免這一問題。而且對于多酚，可以同時安裝兩個糖基單元，兩者都具有高選擇性。此外，Pd催化的SN2糖基化可以與其他Pd催化的交叉偶聯反應串聯進行，通過一鍋多步驟的過程提供含碳水化合物，其中單個Pd(0)復合物催化兩個不同的步驟(圖4B)，這充分說明了我們的Pd催化糖基化的選擇性，并提出了一種快速制備糖綴合物的方法。
研究通過實驗和理論計算兩方面進行機理研究。首先使用PXRD研究通過柱層析分離出的OA配合物45，與其他經典Pd(II) OA配合物類似，該研究中45OA配合物的Pd中心呈現輕微扭曲的方形平面構型，兩個中性配體(即硫原子和膦原子)占據對位。C1-S鍵與正常長度相比略微拉長，C1-O鍵縮短，表明在C1位置積聚了正電荷。進一步以OA配合物45和苯氧化合物46作為模型底物(圖5)進行DFT計算。苯氧親核試劑參與了轉化決定步驟，反應機理主要是46通過TS-II直接攻擊45，硫原子與Pd中心的配位使C-S鍵在45中極化，使其具有足夠的親電性以抵抗苯氧化合物的攻擊，然后在Int-II中還原消除C-S鍵得到47，并再生Pd(0)催化劑。
總結
研究開發了一種使用含芳基碘化糖基硫化物作為供體，在與Pd(0)催化劑氧化加成反應后，提供含Pd(II)的OA配合物，作為糖基(C sp3)親電試劑的糖基化方法，為苯酚的SN2糖基化提供了一種操作簡單性（不需要酸性或低溫條件）和官能團耐受性通用方法。該方法適用于廣泛的商業藥物和天然產物的后期糖基化，預計為Pd介導的糖基化反應帶來新的機遇，推動碳水化合物合成及其在各個領域的應用。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111Li-Fan Deng et al. Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols. Science (2023).DOI：10.1126/science.adk1111
