糖尿病是一種常見的慢性疾病，對于數以億計的糖尿病患者來說，胰島素已經成為他們日常生活中不可或缺的治療方式。然而，在現有的治療方法下，糖尿病患者需要每天多次皮下注射胰島素，配合日常飲食運動規律，以維持空腹血糖和餐后血糖平穩，這無疑給糖尿病患者的日常生活帶來了巨大的負擔。此外，由于胰島素的治療窗較為狹窄，一旦胰島素用量稍有不當，便可能導致低血糖，尤其是夜間低血糖，給患者帶來安全風險。研發葡萄糖響應性胰島素制劑或器件是一種極具潛力的解決方案，它可以模擬人體胰島β細胞的功能，實時感知血糖的波動，動態調節胰島素的釋放率，在高血糖時快速釋放胰島素，低血糖時緩慢釋放胰島素，從而維持血糖穩定。然而，維持長期的血糖穩定并非易事。如何在單次給藥后的較長時期內，同時實現餐后胰島素的快速釋放和空腹時基礎胰島素的緩慢釋放，仍然是一個有待突破的問題。近日，浙江大學藥學院、浙江大學附屬邵逸夫醫院、浙江大學金華研究院顧臻教授和王金強研究員團隊開發出一種基于苯硼酸的葡萄糖響應性胰島素復合物，該復合物在體內外均顯示出良好的血糖響應的胰島素釋放特性，可實現對于血糖的智能調控。該復合物皮下注射后基本不會引起纖維囊的形成，并可使1型糖尿病豬維持一周的正常血糖，且沒有發生低血糖的癥狀。該工作近期以“Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex”為題發表在自然子刊Nature biomedical engineering上。該復合物由葡萄糖酸修飾的重組人胰島素（Glu-insulin）與4-羧基-3-氟苯硼酸（FPBA）修飾的聚賴氨酸（PLL-FPBA）緊密結合而成。在正常血糖條件下，強大的靜電相互作用和苯硼酸-二醇絡合作用，使復合物緩慢持續釋放少量胰島素，從而維持基礎血糖的穩定。而在高血糖狀態下，葡萄糖與FPBA部分的結合會降低PLL-FPBA的正電荷密度，并同步解構苯硼酸酯鍵，從而降低Glu-insulin與聚合物之間的作用力，促使胰島素快速釋放，進而將血糖調節回到正常范圍。糖尿病小豬經長效智能胰島素制劑治療的血糖水平變化及復合物顆粒熒光圖片在鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病小鼠和小型豬模型中，該復合物具有被高血糖刺激而釋放胰島素的能力，并且可在給藥后維持一周的正常血糖。值得注意的是，該復合物可抵抗纖維囊的形成，這對于胰島素從復合物儲庫的長期釋放至關重要。這種智能調控方法顯著性提高了血糖控制的精準度和效率，可維持長時間的血糖穩定和餐后血糖控制，減少血糖波動對身體的影響，為糖尿病的治療提供了一種簡便、安全和有效的治療思路。Zhang, J., Wei, X., Liu, W. et al. Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex. Nat. Biomed. Eng (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-023-01138-7
