研究背景
不對稱催化涵蓋過渡金屬催化、酶催化和有機催化反應。處理大量可用的純脂肪族碳氫化合物一直是一個挑戰。以往的研究通常需要在底物和試劑中加入雜原子或芳香基團，以促進手性催化劑的高效相互作用。封閉酸被引入作為均相不對稱催化的工具，特別是為了能夠處理小型無偏底物。關鍵問題
純脂肪烴的催化和對映選擇性加工仍然極具挑戰性。
純脂肪烴的催化：純脂肪族碳氫化合物僅由碳原子和氫原子組成，與含有雜原子或芳香基團的化合物相比，反應活性通常較低。手性催化劑通常需要與底物發生特定的相互作用才能實現高效催化。純脂肪族碳氫化合物可能不具備與催化劑有效相互作用所需的官能團或結合位點，從而限制了催化過程的效率。純脂肪族碳氫化合物往往會形成不穩定的碳化物。這種不穩定性會導致催化轉化過程中出現副反應或低選擇性。
對映選擇性加工：純脂肪族碳氫化合物尤其難以實現對映體選擇性轉化，即以高產率生產特定的對映體。對映選擇性催化通常依賴于官能團或雜原子的存在，這些官能團或雜原子可與手性催化劑相互作用并產生選擇性。然而，脂肪族碳氫化合物缺乏這些特征，因此實現高對映選擇性具有挑戰性。對映體選擇性轉化通常需要特定的反應條件，如溫度、溶劑和 pH 值，以達到所需的選擇性。尋找特定轉化的最佳條件可能非常耗時，而且可能需要進行大量優化。新思路
近日，日本北海道大學Benjamin List教授和加州大學Dean J. Tantillo團隊介紹了一項關于開發不對稱Wagner–Meerwein反應催化系統的研究。作者重點研究了亞胺二磷酸（IDP）和亞胺基亞胺二磷酸（iIDP）催化劑在該反應中的應用。并且合成了一系列具有不同尺寸和酸度的催化劑。他們使用模型底物評估了這些催化劑的催化性能，并使用各種分析技術分析了反應產物。結果表明，與 IDP 催化劑相比，iIDP催化劑具有更高的活性和選擇性。作者認為這是由于iIDP催化劑中存在帶正電荷的亞氨基離子，從而穩定了反應的過渡態。他們還發現，催化劑中手性口袋的大小在決定反應的對映選擇性方面起著至關重要的作用。 開發了一種用于對映體選擇性Wagner–Meerwein反應的催化系統。研究人員設計并合成了一類名為亞氨基亞胺二磷酸（IDPs）和亞氨基亞胺二磷酸（iIDPs）的新型催化劑，它們在促進Wagner–Meerwein反應中表現出很高的催化活性和選擇性。該反應是有機化學中的一種基本轉化，涉及碳代中間體中碳-碳鍵的遷移。以高對映選擇性控制該反應的能力為手性分子的合成開辟了新的可能性，而手性分子在制藥、農用化學品和材料科學等多個領域都非常重要。研究人員通過一系列實驗和計算研究證明了其催化劑的有效性，為了解反應機理和影響選擇性的因素提供了寶貴的見解。這項工作代表了有機催化領域的重大進展，并有可能影響新合成方法的開發。 作者利用 IDPi 催化劑對高對映選擇性Wagner–Meerwein反應進行了研究。他們的目標是開發出一種方法，用于催化純脂肪烴的這些反應，這在以前還沒有實現過。研究中使用的 IDPi 催化劑是強手性封閉布氏酸。
他們在烯烴基質上測試了各種封閉手性布倫司特酸催化劑，以獲得環擴張環烯烴產品。結果發現，高酸性密閉 IDPi 催化劑顯示出良好的效果，其中一種催化劑（IDPi 2d）具有極佳的產率和對映體選擇性。
并且還探討了 IDPi 催化重排的機理，其中包括質子化、擴環和去質子化步驟。研究人員觀察到，IDPi 催化劑的高酸度和封閉的手性微環境能夠處理純脂肪烴，并控制反應的化學選擇性和對映體控制。
圖1 碳正離子重排
作者將各種密閉手性布倫司特酸催化劑與烯烴底物反應，觀察到環擴張環烯烴產物的形成。在測試的催化劑中，具有全氟萘磺酰基內核的 IDPi 催化劑（IDPi 2d）顯示出最顯著的反應活性，可提供完全轉化、優異的產率和對映選擇性。IDPi 催化劑提供的高酸性密閉微環境在催化不對Wagner–Meerwein反應過程中處理純脂肪烴方面發揮了關鍵作用。研究結果表明，在脂肪烯基環烷烴向環烯烴的轉化過程中，催化劑具有很高的化學選擇性、對映控制性和整體反應活性。
在使用 IDPi 催化劑進行Wagner–Meerwein反應時，酸性和封閉性在實現高化學選擇性、對映控制和整體反應活性方面的作用至關重要。IDPi 催化劑的高酸性使底物能夠高效質子化，而質子化是反應中決定速率的步驟。這一質子化步驟對于啟動底物的重排非常重要。
此外，IDPi 催化劑提供的封閉手性微環境也發揮了重要作用。催化劑形成了一個狹窄的口袋或空腔，可以穩定重排過程中形成的碳位中間體。這種封閉性彌補了其他催化劑缺乏傳統雜原子或共振穩定的缺陷。
IDPi 催化劑的高酸度和封閉性相結合，提高了化學選擇性、對映控制和整體反應活性。酸性可以選擇性地活化底物，促進所需的重排途徑。催化劑的封閉性有助于控制反應的立體化學，從而實現高對映體選擇性。封閉的微環境還能防止烯烴異構化等不必要的副反應，從而提高整體反應活性。
圖2 催化瓦格納-梅爾溫位移中催化劑的酸度限制和手性尺寸的研究使用 IDPi 催化劑進行Wagner–Meerwein反應的底物范圍評估涉及使用各種烯基環烷烴作為底物。這些底物很容易轉化為相應的環擴張環烯產物。結果表明，IDPi 催化劑能有效促進與不同底物發生所需的重排反應，從而形成所需的產物。不過，據觀察，反應的產率和對映體選擇性因所使用的特定底物和催化劑而異。研究發現，在使用 IDPi 催化劑進行Wagner–Meerwein反應時，微調酸性和封閉性之間的平衡對于實現高化學選擇性、對映控制和整體反應活性至關重要。在本研究中，不對稱轉化的合成實用性體現在對 (-)-herbertene 進行了簡短的對映選擇性全合成。反應條件為各種底物的擴環提供了高產率和高對映選擇性。得到的產物進一步用于合成環丙烷，然后進行氫解，得到 (-)-herbertene。產物的絕對構型是通過對鋨酸酯的 X 射線衍射分析確定的。這展示了不對稱轉化合成復雜分子的潛力，并突出了其在有機合成中的適用性。 
對映體純的外加物 11 在反應條件下與 IDPi 2d 發生烯烴異構化反應，生成了內加物 12。反應后，外產物 11 和內產物 12 的對映體比例均大于 99:1。外產物 11 的對映體 ent-11 也發生了反應，但反應速度稍慢，對映體比例為 98.3:1.7。這些結果表明，反應條件具有很高的選擇性，可以產生對映體比例極佳的所需產物。根據所進行的實驗，可以提出一種合理的反應機理。催化循環開始于 IDPi 催化劑對烯烴底物的質子化，形成烷基配位體，該配位體作為接觸離子對被限制在 IDPi 陰離子腔內。這是反應的第一步。
接下來，對映體決定性的五至六元環膨脹，形成離子對，在反應監測過程中沒有觀察到共價加合物，這表明底物的質子化是可逆的。擴環之后，會發生動力學去質子化反應，從而形成可分離的外環產物。這種產物可以進行可逆質子化，從而再生出離子對。最后，離子對的去質子化作用會產生熱力學上優先選擇的內環產物，并使催化劑再生。
在反應過程中，檢測到了微量的副產物，包括甲基遷移副產物和烯烴異構化產物，這些副產品是由反應過程中形成的離子對的異構化或遷移產生的。不過，主要的相關產物，即內環產物，是反應的主要結果。密度泛函理論計算支持了所提出的機制，并得出了對映選擇性起源的模型。
總結展望
總的來說，日本北海道大學Benjamin List教授和加州大學Dean J. Tantillo團隊討論了不對稱催化方面的突破，特別是脂肪烯基環烷烴向環烯烴的不對稱Wagner–Meerwein反應催化轉變。這一反應歷來難以用純脂肪烴實現。研究人員使用亞胺二磷酰亞胺催化劑實現了該反應的高區域選擇性和高對映選擇性。他們發現，催化劑的酸性和封閉性對實現預期結果起著至關重要的作用。這項研究為設計和優化用于脂肪族烴類不對稱反應的封閉酸催化劑提供了啟示。Vijay N. Wakchaure, William DeSnoo, Croix J. Laconsay, Markus Leutzsch, Nobuya Tsuji, Dean J. Tantillo* & Benjamin List*. Catalytic asymmetric cationic shifts of aliphatic hydrocarbons, Nature (2024).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06826-7
