靶向蛋白降解技術（如PROTAC、LYTAC等）可以利用機體天然降解系統(tǒng)直接降解致病靶蛋白，不僅可以靶向酶，而且還可以靶向無活性位點或者不可成藥的蛋白靶標，可針對多靶點進行一網(wǎng)打盡，給疾病治療帶來了巨大希望。然而，成藥性差、有效性欠佳、代謝穩(wěn)定性不良等缺陷和風險嚴重限制其發(fā)展。
為此，華南理工大學張云嬌教授、楊顯珠教授與廣東省人民醫(yī)院溫龍平教授合作，提出了基于多功能仿生納米受體的NanoTAC技術，并在基于NanoTAC技術靶向降解突變p53的腫瘤精準治療方面取得新進展。相關研究內容以“模擬選擇性自噬受體的納米受體用于靶向降解突變p53蛋白（Nanoreceptors promote mutant p53 protein degradation by mimicking selective autophagy receptors）”為題于2024年1月12日在《自然·納米技術》（Nature Nanotechnology）上發(fā)表，論文的共同第一作者是華南理工大學博士后黃曉婉、錢潔穎和廣州市第一人民醫(yī)院（華南理工大學附屬第二醫(yī)院）的曹紫洋副研究員，論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01562-5。
圖 模擬選擇性自噬受體的納米受體靶向降解突變p53蛋白用于腫瘤精準治療
1）通過馬來酰亞胺-聚乙二醇-聚乳酸（Mal–PEG–PLA）與1,2-二醇基-3-三甲基銨-丙烷（DOTAP）通過自組裝形成納米顆粒，再共價修飾突變p53結合肽（MBP），構建仿生模擬選擇性自噬受體的工程化Nanoreceptors（NRs）納米受體顆粒。其中陽離子脂質DOTAP可誘導自噬體形成增加來提高自噬水平，并有效靶向自噬體、將NRs結合的突變p53蛋白帶入自噬途徑進行降解。
2）NRs對突變蛋白的結合和降解極具選擇性，可以結合多種不同類型的突變p53蛋白，而不結合抑癌的野生型p53蛋白及p53家族同系物p63蛋白。這種高選擇性避免了非特異性降解造成的安全性隱患，體現(xiàn)了NRs的廣闊臨床應用前景。
3）NRs降解腫瘤細胞中的突變p53后，解除了突變p53的獲得性功能，包括抑制細胞增殖、遷移以及耐藥等，從而誘導癌細胞的死亡。
4）NRs在ES-2（p53 S241F）卵巢癌模型和人源腫瘤異種移植PDX（p53 P72R+/+、C141Y+/+和L350P+/-）卵巢癌模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤療效，進一步證明了NRs的潛在臨床應用價值。
張云嬌教授，華南理工大學博士生導師，國家優(yōu)秀青年基金、廣東省杰出青年、中科院優(yōu)博獲得者。團隊一直從事調控蛋白質穩(wěn)態(tài)的藥物開發(fā)、工程化納米材料在腫瘤等重大疾病診療、生物醫(yī)用材料的藥物輸運等研究，在Nature Materials、Nature Communications、Account of Chemical Research、Advanced Materials、Advanced Functional Materials等國際重要學術期刊發(fā)表SCI 論文50余篇。授權中國發(fā)明專利15項、授權美國發(fā)明專利1項。主持國家自然科學基金優(yōu)秀青年項目、面上項目，廣東省杰出青年項目、廣東省重點研發(fā)子課題及廣東省卓越青年團隊項目等10余項。擔任Exploration雜志青年編委、Smart Mater in Med雜志客座編輯。擔任中國生物物理學會納米生物學分會青年委員、廣東省精準醫(yī)學應用學會分子影像分會常務委員。
課題組網(wǎng)站：https://www2.scut.edu.cn/nanolab/
