人類腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸（LA）是正常細(xì)胞的40倍，高達(dá)40?μmol/g LA存在于腫瘤微環(huán)境中。因此，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（TIL）被認(rèn)為浸泡在富含LA的液體中，其中LA被轉(zhuǎn)運到TIL的細(xì)胞質(zhì)中，并通過很大程度上未知的機制抑制腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞溶解。然而，較高的pH（較少的H+）有利于糖酵解酶發(fā)揮其活性，這可能部分解釋了LA介導(dǎo)的抑制作用。臨床上，高LA水平與癌癥患者預(yù)后不良相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)共同表明LA是腫瘤微環(huán)境中潛在的免疫檢查點分子。然而，LA本身是一種能量來源，可以通過科里循環(huán)進行生理利用，也可以在線粒體中直接氧化。LA是否以及如何作為碳源來活化腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞尚不清楚。
近日，華中科技大學(xué)黃波等研究人員發(fā)現(xiàn)乳酸降低情緒穩(wěn)定劑碳酸鋰（LC）可以抑制LA介導(dǎo)的CD8+T細(xì)胞免疫抑制。
細(xì)胞質(zhì)LA增加了質(zhì)子進入溶酶體的泵送。LC干擾液泡ATP酶以阻斷溶酶體酸化并拯救溶酶體二酰甘油–PKCθ信號傳導(dǎo)，促進單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1定位到線粒體膜上，從而將LA轉(zhuǎn)運到線粒體中，作為CD8+T細(xì)胞的能量來源。這些發(fā)現(xiàn)表明，使用LC靶向LA代謝可以支持癌癥免疫療法。
參考文獻：
Ma, J., Tang, L., Tan, Y. et al. Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8+ T cells by shunting lactic acid into mitochondria. Nat Immunol (2024).
