在20年前發(fā)表的一篇論文中，麻省理工學(xué)院Robert Langer院士、德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Nicholas A. Peppas院士詳細(xì)分析了生物醫(yī)學(xué)工程的早期以及化學(xué)工程對醫(yī)學(xué)的影響。
事實(shí)上，化學(xué)工程師長期以來一直利用他們在流體力學(xué)、材料工程、傳質(zhì)、反應(yīng)系統(tǒng)、控制理論和工藝設(shè)計(jì)方面的背景為醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域做出貢獻(xiàn)。其中包括人工器官的開發(fā)；血液流變學(xué)和血栓形成；組織工程；再生醫(yī)學(xué)；先進(jìn)的生物材料和醫(yī)療器械；受控藥物輸送系統(tǒng)；基因療法；先進(jìn)的疫苗開發(fā)；醫(yī)學(xué)影像學(xué)；生物傳感器；通過將它們固定在適當(dāng)?shù)妮d體上、將它們置于有機(jī)溶劑中或使用定向進(jìn)化來改善酶特性的方法；以及對合成生物學(xué)的貢獻(xiàn)，例如通過設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)姆肿忧袚Q系統(tǒng)使哺乳動(dòng)物細(xì)胞承擔(dān)新的功能。開發(fā)用于分析高級(jí)生物醫(yī)學(xué)問題的線性和非線性數(shù)學(xué)模型是化學(xué)工程師多年來一直活躍的領(lǐng)域。最近一個(gè)證明數(shù)學(xué)模型有用的例子是預(yù)測最佳疫苗接種計(jì)劃和開發(fā)新疫苗。在過去的60年里，生物醫(yī)學(xué)工程已經(jīng)成為化學(xué)工程研究和教育中越來越重要的一部分。化學(xué)工程師非常適合解決跨學(xué)科的問題，特別是那些需要復(fù)雜分子系統(tǒng)的收斂和集成的問題。這篇評論提供了兩位院士對化學(xué)工程醫(yī)學(xué)的幾個(gè)歷史發(fā)展和未來機(jī)遇的看法。
生物材料、人工器官和組織工程
新的生物醫(yī)學(xué)材料、組織工程支架以及合成和混合材料的開發(fā)使得能夠設(shè)計(jì)和優(yōu)化新的醫(yī)療產(chǎn)品，這些產(chǎn)品對用于醫(yī)療應(yīng)用的特定分析物或治療劑表現(xiàn)出更好的選擇性和特異性。例如，人工器官是一項(xiàng)重要的、拯救生命的發(fā)展。人工腎臟每年用于為大約200萬患者提供腎臟替代治療。膜科學(xué)和化學(xué)工程在實(shí)現(xiàn)更好、更安全、更有效的腎透析系統(tǒng)方面發(fā)揮了重要作用。人造心臟和其他人造器官也提供了拯救生命的技術(shù)。
組織工程可以從第一原理中創(chuàng)造出全新的組織和器官，有望使人工器官進(jìn)一步發(fā)展。例如，通過提取特定的細(xì)胞，將它們以正確的配置放置在專門設(shè)計(jì)的生物材料上，并在適當(dāng)?shù)纳锓磻?yīng)器中生長，細(xì)胞可以重組并產(chǎn)生組織。這種方法已經(jīng)產(chǎn)生了現(xiàn)在臨床上使用的人造皮膚，許多其他組織的產(chǎn)生，包括血管、肌腱、脊髓、胰腺、聲帶、軟骨、骨骼、腎臟、角膜和心肌，都在動(dòng)物或人類身上進(jìn)行了研究。這種方法還使芯片上的器官或組織能夠?qū)崿F(xiàn)更快速的藥物開發(fā)方法，因?yàn)樗鼈兛梢詫?shí)現(xiàn)高通量篩選。這也可能有一天導(dǎo)致動(dòng)物和人類測試數(shù)量的減少。
組織工程研究的關(guān)鍵領(lǐng)域之一是生物材料的開發(fā)。直到20世紀(jì)下半葉，幾乎所有臨床使用的生物材料最初都不是為了醫(yī)療目的而開發(fā)的。負(fù)責(zé)決定放入人體的材料類型的人是醫(yī)生，而不是化學(xué)工程師。他們采用的策略是用現(xiàn)成的普通物品代替組織或器官，這種物品與他們試圖修復(fù)的器官或組織相似。現(xiàn)在用于人造心臟的材料是一種聚醚氨基甲酸酯，最初用于女士腰帶，因?yàn)樗哂辛己玫膹澢阅堋Ｓ糜谌嗽炷I臟的材料是由醋酸纖維素制成的腸衣。用于血管移植物（人造血管）的材料是滌綸（聚對苯二甲酸乙二醇酯），因?yàn)檫@種材料很容易縫合，而用于乳房植入的材料是潤滑劑（如硅膠）或床墊填充物（如聚氨酯）。
這種取下現(xiàn)成材料的方法在一定程度上解決了醫(yī)療問題。然而，這些解決方案有局限性。例如，大直徑血管移植物可以用滌綸制成；然而，直徑小于6毫米的血管移植物可能會(huì)導(dǎo)致血栓并失去功能。人造心臟可以發(fā)揮作用并挽救了生命。然而，當(dāng)血液接觸到人造心臟表面時(shí)，會(huì)形成凝塊，進(jìn)入患者的大腦并導(dǎo)致中風(fēng)。化學(xué)工程師做出重大貢獻(xiàn)的一個(gè)領(lǐng)域是開發(fā)合成策略，以創(chuàng)造改進(jìn)的生物材料，預(yù)計(jì)這一領(lǐng)域?qū)⒗^續(xù)做出重大貢獻(xiàn)。Langer實(shí)驗(yàn)室和其他幾個(gè)研究小組使用的一種方法是，從工程、化學(xué)和生物學(xué)的角度來問一個(gè)人想要什么樣的生物材料，然后從第一原理來設(shè)計(jì)和合成生物材料，而不是采取現(xiàn)成的材料。其中一個(gè)例子是開發(fā)了具有特定氨基酸的聚合物，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞附著。另一個(gè)例子是開發(fā)表面侵蝕聚合物，如某些聚酸酐，可以防止更復(fù)雜的藥物遞送系統(tǒng)的劑量傾倒（從而防止毒性）。
藥物釋放系統(tǒng)
控釋系統(tǒng)在有限時(shí)間內(nèi)以預(yù)定速率遞送藥物和或可以將藥物靶向特定器官或組織。它們還可以保護(hù)敏感藥物（如肽和核酸）在發(fā)揮作用之前不被破壞。最早設(shè)計(jì)的控釋系統(tǒng)是透皮系統(tǒng)，一旦放置在皮膚上，就可以將藥物輸送到系統(tǒng)循環(huán)中。20世紀(jì)60年代，化學(xué)工程師和其他科學(xué)家研究了膜如何控制不同分子通過皮膚的流量。他們還開發(fā)了數(shù)學(xué)模型來定量預(yù)測不同藥物通過皮膚的程度。ALZA公司等公司開發(fā)了許多用于硝酸甘油、雌二醇和尼古丁等藥物的透皮給藥系統(tǒng)。
20世紀(jì)70年代初，Langer實(shí)驗(yàn)室開始研究將蛋白質(zhì)和核酸等大分子輸送到體內(nèi)的可能性。在此之前，控釋遞送系統(tǒng)受到限制，因?yàn)樗鼈冎荒芫徛尫欧浅５头肿恿浚∕W<300）的親脂性分子。事實(shí)上，大分子不能從生物相容性生物材料中輸送是一個(gè)相當(dāng)普遍的概念。然而，人們發(fā)現(xiàn)，通過將某些大分子量分子的粉末添加到含有疏水或親脂性材料的有機(jī)溶劑中，可以形成微粒或納米顆粒。Peppas教授和其他化學(xué)工程師研究了從水凝膠和其他親水和親脂性載體中釋放小型和大型治療劑的方法。所有這些研究都導(dǎo)致了治療許多心血管、自身免疫和其他疾病的新產(chǎn)品的開發(fā)。
現(xiàn)在存在多種大分子遞送系統(tǒng)，如促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物和其他生物分子。例如，可以注射或植入微膠囊或棒形式的控釋系統(tǒng)，如Lupron Depot、Zoladex和Decapetyl。這些系統(tǒng)緩慢釋放LHRH類似物（MW為1200）長達(dá)6個(gè)月，并已被數(shù)百萬患者用于治療晚期前列腺癌癥或子宮內(nèi)膜異位癥。類似的系統(tǒng)被用于治療其他形式的癌癥、心臟病、阿片類藥物成癮、關(guān)節(jié)炎、精神分裂癥和許多其他疾病。最近，脂質(zhì)納米顆粒形式的藥物遞送系統(tǒng)已被用于遞送siRNA（OnPattro），以敲低導(dǎo)致ATTR淀粉樣變性（一種神經(jīng)疾病）的基因。脂質(zhì)納米顆粒還使mRNA得到保護(hù)，并被輸送給全球數(shù)十億人，為新冠肺炎提供疫苗和加強(qiáng)劑，拯救了數(shù)百萬人的生命。化學(xué)工程師不僅在設(shè)計(jì)眾多系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)藥物遞送方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而且在為遞送系統(tǒng)創(chuàng)造新材料、指導(dǎo)藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)的數(shù)學(xué)模型以及3D打印等新制造方法方面也發(fā)揮了重要作用。
圖|當(dāng)遺傳學(xué)與納米醫(yī)學(xué)相遇 (Nature Nanotechnology)
未來方向
該領(lǐng)域還有其他最新進(jìn)展，包括“智能載體”的設(shè)計(jì)，該載體作用于周圍生物或生理流體的熱力學(xué)變化，以隨意遞送治療劑。這一點(diǎn)確實(shí)很重要，因?yàn)榛颊咧委熞呀?jīng)轉(zhuǎn)向?qū)ν饬ψ龀龇磻?yīng)的系統(tǒng)，就像化學(xué)系統(tǒng)在非生物應(yīng)用中也會(huì)這樣做一樣。
經(jīng)典化學(xué)工程中發(fā)展起來的計(jì)算、分子設(shè)計(jì)以及先進(jìn)的熱力學(xué)模型和理論的進(jìn)步現(xiàn)在正直接應(yīng)用于醫(yī)學(xué)問題的解決。例如，強(qiáng)大的計(jì)算方法的出現(xiàn)允許計(jì)算多功能系統(tǒng)中的熱力學(xué)性質(zhì)，從而預(yù)測“真實(shí)”生物系統(tǒng)中的新型醫(yī)療設(shè)備，包括蛋白質(zhì)、抗體、脂質(zhì)和細(xì)胞相互作用。
沿著這些路線，一個(gè)潛在的未來方向涉及對細(xì)胞凝聚物的作用進(jìn)行建模。例如，轉(zhuǎn)錄控制中核酸的建模表明了一種非平衡反饋控制機(jī)制，其中低水平的RNA促進(jìn)靜電相互作用形成的縮合物，而高水平的RNA則促進(jìn)這些縮合物的溶解。了解這些現(xiàn)象可以更好地了解疾病的發(fā)展以及新療法的設(shè)計(jì)。在理解多組分系統(tǒng)的熱力學(xué)行為方面的進(jìn)展有望預(yù)測模擬系統(tǒng)的特征，該系統(tǒng)具有設(shè)計(jì)表面的相關(guān)能力，該表面包括系鏈、抗體和細(xì)胞，并且可以分別作為有益或非有益化合物的引誘劑或排斥劑。
人工智能是另一個(gè)將幫助化學(xué)工程師開發(fā)新的診斷和治療方法的領(lǐng)域。在更好地理解血管生物學(xué)和預(yù)測大腦功能，特別是使分子能夠穿過血腦屏障的機(jī)制方面，也將有重要的研究。通過其他生物屏障的運(yùn)輸，包括腸道、眼睛和耳朵，也是研究的基本領(lǐng)域。
融合原則和大學(xué)內(nèi)跨學(xué)科研究所的發(fā)展有望使醫(yī)學(xué)取得原本不可能取得的進(jìn)步。生物學(xué)正在進(jìn)行的“革命”，加上對化學(xué)工程科學(xué)的深入理解，將為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的化學(xué)工程師帶來教育和研究機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)：
Langer, R., Peppas, N.A. A bright future in medicine for chemical engineering. Nat Chem Eng 1, 10–12 (2024).
https://doi.org/10.1038/s44286-023-00016-y
