特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創丨彤心未泯（米測 技術中心）
編輯丨風云
有機分子的生物和物理性質與其立體化學構型密切相關。對映選擇性催化已成為立體選擇性高效合成的實用技術。四元全碳立構中心是許多天然產物和生物活性劑中常見的模式，并且面臨著特殊的合成挑戰。
然而，全碳四元立構中心的對映選擇性催化仍存在以下問題：
1、開發精確合成鄰近稠密全碳四元立構中心的策略存在挑戰
與組裝孤立的季碳立構中心相比，相鄰手性碳原子的陣列，包括季-三級中心和鄰位四級中心，其合成總是存在難度。Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的明確過渡態及其潛在的立體特異性使它們成為合成此類陣列的強大工具。
2、Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的周環反應難以催化
Claisen-[3,3]-sigmatropic重排的周環反應仍然非常難以催化，尤其是以對映選擇性方式。幾十年來，尋找這種轉化的催化對映選擇性變體一直是一個具有挑戰性的目標。
3、目前開發的不對稱Claisen重排催化存在適用性受限等問題
除了化學計量添加劑的對映誘導之外，開創性的催化策略通常涉及底物與催化劑的雙齒相互作用，通常通過活化羰基以及嵌入的氧原子設計到底物中，從而實現立體控制，但在很大程度上限制了合成適用性。
有鑒于此，洛桑聯邦理工學院Nicolai Cramer等人描述了由手性1,3,2 二氮雜磷烯氫化物催化的對映選擇性還原 Eschenmoser-Claisen 重排。這種開發的轉化能夠完全控制兩個新形成的無環立體中心，從而產生具有鄰位全碳季-叔或季-季碳原子的酰胺。
技術方案：
1、闡明了DAP催化反應進展
作者闡明了使用丙烯酰亞氨酸1aa作為模型底物， DAP催化劑作為末端還原劑，進行的一系列催化反應，揭示了Eschenmoser Claisen 重排歷程。
2、探究了還原性對映選擇性Eschenmoser-Claisen重排的底物范圍
作者研究了還原性對映選擇性Eschenmoser-Claisen重排的底物范圍，表明一系列帶有給電子或吸電子官能團的芳香族基團都以良好至優異的產率和對映體和非對映體選擇性提供了順式酰胺。
3、展示了對映選擇性還原合成應用
作者通過生物堿 (+)aphanorphine、二萜化合物等化合物的的正式合成，證實了對映選擇性重排的合成應用潛力。
4、進行了轉化重排步驟的立體誘導機制研究
作者進行了轉化重排步驟的立體誘導機制研究，表明 [3,3]-σ重排本身可能涉及與不同立體化學結果相關的幾種構象。
技術優勢：
1、利用手性DAP氫化物設計了催化還原對映選擇性克萊森重排反應
作者之前的研究發現DA 催化在解決對映選擇性催化中具有巨大的潛力，作者利用手性DAP氫化物設計了催化還原對映選擇性克萊森重排反應。
2、有效地獲得了具有高立體選擇性的各種具有無環連續立體季碳酰胺
作者選擇使用丙烯酰亞胺烯丙酯作為合適的丙烯酸酯替代物來研究 Eschenmoser-Claisen 重排，Eschenmoser變體提供了有價值的酰胺，并通過其額外的可變氮取代基獲得了卓越的可調性和選擇性控制。
技術細節
反應進展
作者使用丙烯酰亞氨酸1aa作為模型底物開始研究，非手性DAP催化劑P1使用苯基硅烷作為末端還原劑，以幾乎定量的產率和83:17非對映異構體比例生成相應的重排酰胺2aa。對具有不同側鏈的C2對稱雙二氫異喹啉衍生的DAP催化劑P3至P6的進一步篩選表明，具有異丙基的P3為2aa提供了最佳的總體結果。芳香主鏈 (P7) 上額外的鄰、對二甲基取代基提高了立體選擇性以及 2aa的產率。反應溫度對轉化結果的影響揭示Eschenmoser-Claisen 重排發生在60°C左右，溫度的升高也顯著改善了非對映體和對映體控制。
圖 催化對映選擇性克萊森重排以獲得含有手性季碳的鄰位立構中心
圖 DAP催化還原對映選擇性EschenmoserClaisen重排的開發和優化
底物范圍
進一步地，作者研究了還原性對映選擇性Eschenmoser-Claisen重排的底物范圍。關于丙烯酰亞胺酯雙鍵上的R1取代基，一系列帶有給電子或吸電子官能團的芳香族基團都以良好至優異的產率和對映體和非對映體選擇性提供了順式酰胺。電子密度增加的芳基略微降低了反應性，鹵化物官能團氟-(2af)、溴- (2ag)和氯- (2ah)在DAP催化下完全相容。除了芳基之外，R1還可以是脂族基團，具有內部烯烴（R5=Me）的亞氨酸酯底物1a1允許形成具有超出甲基取代的四級立構中心的產物，同時保持重排的優異選擇性特性。此外，作者還廣泛研究了各種烯丙基單元的取代模式，發現取代基R2影響重排的非對映選擇性。
圖 DAP催化的對映選擇性還原Eschenmoser-Claisen重排的范圍
合成應用
作者開發了生物堿 (+)aphanorphine的正式合成，為了實現這一目標，2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰亞胺酸烯丙酯在標準Eschenmoser-Claisen條件下順利進行重排，以81%的產率和90:10 er提供酰胺，通過重結晶升級至98:2 er。此外，對映選擇性重排可以為合成二萜化合物提供通用的立體發散策略，作者證實了這種潛力。鑒于重排能夠控制C-8和C-9上每種非對映異構體的選擇性形成，該方法具有獲得其他兩種類型的clerodane二萜的巨大潛力。
圖 合成應用
機理研究
為了深入了解轉化重排步驟的立體誘導機制，作者進行了機理研究。[3,3]-σ重排立體控制的一個關鍵因素是通過手性 DAP-H 物質對丙烯酰亞胺酸酯底物進行共軛還原而生成的N,O-乙烯酮縮醛中間體I的雙鍵幾何結構。為了通過 31P-核磁共振 ( 31P-NMR) 成像研究與重排過程分離的還原步驟的 (Z):(E) 比率，選擇丙烯酰亞胺酸乙酯作為可還原但不可重排的替代物。通過將混合物加熱至120°C或在更高溫度下進行還原，(Z):(E)比例增加至 9:1，表明可逆的動態行為。根據兩種異構體的特征NOE差異，可以將主要異構體識別為 (Z)構象，這一發現與DFT計算的結果一致。這種在高溫下達到更高 (Z)比率的平衡解釋了在優化研究期間觀察到的非對映選擇性的非常不尋常的增加。[3,3]-σ重排本身可能涉及與不同立體化學結果相關的幾種構象。
圖 [3,3]-σ重排立體誘導步驟的機制見解
展望
總之，作者發現手性DAP氫化物通過共價鍵合催化高度對映選擇性還原 Eschenmoser-Claisen重排，即使在高反應溫度下也能誘導明確的有利過渡態。因此，可以合成空間要求較高的鄰位四級立體中心陣列，而不需要額外的螯合活化基團。該原型工藝說明了手性DAP催化劑在其他類型的對映選擇性轉化中的巨大應用潛力。
參考文獻：
Guoting Zhang, et al. Catalytic enantioselective reductive Eschenmoser-Claisen rearrangements. Science, 2024, 383(6681):395-401.
DOI: 10.1126/science.adl3369
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl3369
