特別說(shuō)明：本文由米測(cè)技術(shù)中心原創(chuàng)撰寫(xiě)，旨在分享相關(guān)科研知識(shí)。因?qū)W識(shí)有限，難免有所疏漏和錯(cuò)誤，請(qǐng)讀者批判性閱讀，也懇請(qǐng)大方之家批評(píng)指正。原創(chuàng)丨Andy（米測(cè) 技術(shù)中心）隨著綠色合成化學(xué)的發(fā)展，科學(xué)家們開(kāi)始意識(shí)到在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)中集成多種不相容的催化劑對(duì)于實(shí)現(xiàn)高效合成具有重要意義。其中，Pickering乳液滴（PED）的概念引起了研究者的注意。PED是一種由固體微球穩(wěn)定的乳液，其具有高度的穩(wěn)定性和對(duì)不同類型催化劑的良好容納性。然而，將多種異相、均相和生物催化劑高效集成到連續(xù)流系統(tǒng)中仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些催化劑通常需要不同的反應(yīng)介質(zhì)，并且其特性可能相互沖突。為了解決這一問(wèn)題，研究者展開(kāi)了一系列的研究工作。首先，他們通過(guò)在PED中容納均相催化劑或酶，開(kāi)發(fā)了PED-based連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)，該系統(tǒng)利用PED的高穩(wěn)定性和催化劑的包容性進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了催化反應(yīng)的連續(xù)進(jìn)行。然而，這些系統(tǒng)還不能很好地適用于涉及到不同催化劑類型的耦合系統(tǒng)，因?yàn)椴煌呋瘎┩ǔＰ枰煌姆磻?yīng)介質(zhì)。為了進(jìn)一步解決這一問(wèn)題，山西大學(xué)楊恒權(quán)教授團(tuán)隊(duì)等在Nature Catalysis頂刊發(fā)題為“Pickering emulsion droplets and solid microspheres acting synergistically for continuous-flow cascade reactions”的研究論文。研究者嘗試將PEDs與固體微球（SMs）共填充到反應(yīng)器中并使其協(xié)同工作。他們發(fā)現(xiàn)，在SMs的存在下，PEDs的穩(wěn)定性得到了顯著提高，從而為異相、均相和生物催化劑的有效集成提供了可能。通過(guò)在連續(xù)流系統(tǒng)中采用這種共填充策略，研究者成功地實(shí)現(xiàn)了化學(xué)酶耦合反應(yīng)的高效進(jìn)行。例如，在進(jìn)行手性酯的合成時(shí)，他們通過(guò)使用IL液滴PEDs和SMs的共填充系統(tǒng)，在流動(dòng)反應(yīng)中實(shí)現(xiàn)了7到77倍的催化效率增強(qiáng)，99%的對(duì)映選擇性以及良好的耐久性。他們的研究成果不僅解決了多催化劑集成的難題，還為實(shí)現(xiàn)連續(xù)流系統(tǒng)中的高效耦合系統(tǒng)提供了重要的參考和借鑒。這些工作為未來(lái)開(kāi)發(fā)更加環(huán)保、高效的合成化學(xué)方法提供了重要的理論基礎(chǔ)和技術(shù)支持。
研究?jī)?nèi)容
圖1展示了一個(gè)典型的Pickering乳液滴（PED）和固體微球（SM）共填充的連續(xù)流耦合催化系統(tǒng)的概念。首先選擇了一種離子液體（IL）來(lái)制備PEDs，因?yàn)镮Ls可以分子設(shè)計(jì)，不僅可以溶解/分散均相催化劑或生物催化劑，而且在某些情況下還可以從周圍富集有機(jī)物。通過(guò)在1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽（[BMIM]PF6）和正辛烷的兩相混合物中，在二甲基二氯硅烷修飾的二氧化硅納米顆粒存在下乳化，制備了IL基液滴。這種PED系統(tǒng)呈現(xiàn)出球形形態(tài)，平均直徑為46 ± 10 μm（圖1b）。通過(guò)共聚焦激光掃描顯微鏡（CLSM）確認(rèn)了乳化劑顆粒在液滴表面的位置，這種不可逆的吸附使得PEDs具有極高的穩(wěn)定性，抵抗結(jié)合。SEM展示了SMs的球形形態(tài)，直徑分布集中在48 ± 10 μm，且內(nèi)部結(jié)構(gòu)呈均勻小球和一些空隙（圖1d和e）。為了進(jìn)一步驗(yàn)證PEDs和SMs是否能夠在流動(dòng)和壓力下同時(shí)存在于同一系統(tǒng)中，進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)證明PEDs在SMs存在下保持其初始球形形態(tài)，甚至在48小時(shí)后仍保持穩(wěn)定。共填充系統(tǒng)在模擬工業(yè)條件下連續(xù)流動(dòng)48小時(shí)后，PEDs仍保持其球形形態(tài)和大小分布。這些結(jié)果證明了共填充系統(tǒng)在流動(dòng)液體和壓力下的機(jī)械穩(wěn)健性，并表明SMs的存在有助于穩(wěn)定PEDs。這種共填充系統(tǒng)的穩(wěn)定性為實(shí)際應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，特別是在需要連續(xù)流反應(yīng)且高壓力的條件下。 圖1. Pickering和固體微球共填充連續(xù)流動(dòng)體系及其表征。為了探究液滴和固體微球之間的相互作用，研究者首先，他們通過(guò)調(diào)控固體微球的表面親水性，發(fā)現(xiàn)了固體微球表面親水性與Pickering液滴的穩(wěn)定性之間的關(guān)聯(lián)。未經(jīng)改性的固體微球表面親水性較高，導(dǎo)致其與液滴接觸時(shí)會(huì)迅速破碎。然而，當(dāng)固體微球的表面親水性增強(qiáng)時(shí)，液滴開(kāi)始與固體微球共存，并在一定程度上維持其形態(tài)。當(dāng)固體微球表面親水性超過(guò)一定閾值后，共填充系統(tǒng)的穩(wěn)定性得到保證，乳液滴的形態(tài)得到良好維持。通過(guò)對(duì)界面能量的分析，研究者們進(jìn)一步揭示了固體微球在共填充系統(tǒng)中的作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，固體微球的親水性影響了其在液滴表面的吸附情況，進(jìn)而影響了共填充系統(tǒng)的穩(wěn)定性。當(dāng)固體微球表面親水性較低時(shí)，液滴傾向于與固體微球相互接觸并發(fā)生融合，導(dǎo)致共填充系統(tǒng)的不穩(wěn)定。而當(dāng)固體微球表面親水性較高時(shí)，固體微球傾向于吸附在液滴表面，形成三維剛性網(wǎng)絡(luò)，從而實(shí)現(xiàn)了液滴的空間分離和穩(wěn)定共存。最后，研究者們通過(guò)改變固體微球的體積分?jǐn)?shù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了共填充系統(tǒng)的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著固體微球體積分?jǐn)?shù)的增加，共填充系統(tǒng)的穩(wěn)定性得到了顯著提高。固體微球在共填充系統(tǒng)中的作用類似于剛性支柱，能夠抵抗流動(dòng)過(guò)程中施加的液體壓力，從而確保了共填充系統(tǒng)的機(jī)械穩(wěn)定性。這些發(fā)現(xiàn)揭示了固體微球在共填充系統(tǒng)中的重要作用，并為進(jìn)一步優(yōu)化連續(xù)流反應(yīng)系統(tǒng)提供了重要參考。 圖2. 固體微球表面親疏水性影響共填充體系穩(wěn)定性。為了提高一鍋法合成手性O(shè)-酰化氰醇的效率和選擇性，研究者選擇了Ti(Salen)和CALB作為催化劑。圖3展示了Ti(Salen)催化對(duì)醛縮酰氰進(jìn)行不對(duì)稱加成，生成手性O(shè)-酰化氰醇。然而，Ti(Salen)的選擇性較低，因此CALB被引入體系以提高選擇性。通過(guò)將Ti(Salen)負(fù)載到SMs上，并將CALB溶解在PEDs中，形成了Ti(Salen)/SMs和CALB@PEDs。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在共填充連續(xù)流系統(tǒng)中，Ti(Salen)/SMs和CALB@PEDs相互不干擾，并且催化效率明顯提高。共填充系統(tǒng)的CE和CALB活性分別為0.69 mol/mol^-1 h^-1和0.27 U mg^-1，分別是傳統(tǒng)兩相批處理系統(tǒng)的11.5倍和67.8倍。此外，共填充系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化率顯著高于雙床排列的系統(tǒng)，這歸因于催化物種之間的近距離接觸。此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，共填充系統(tǒng)具有較廣的底物范圍，可實(shí)現(xiàn)高效的連續(xù)流反應(yīng)，維持SMs和PEDs的穩(wěn)定性。 圖3. 化學(xué)-酶串聯(lián)合成手性氰醇。為了探究共填充系統(tǒng)的工作原理，圖4中研究人員首先通過(guò)構(gòu)建不同Ti（Salen）和CALB在PEDs或SMs中/上的位置的共填充系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)Ti（Salen）/SM和CALB@PED共填充系統(tǒng)在轉(zhuǎn)化率和e.e.方面表現(xiàn)出色。進(jìn)一步的熒光追蹤實(shí)驗(yàn)揭示了從SMs到PEDs的方向性分子轉(zhuǎn)運(yùn)，解釋了共填充系統(tǒng)的高效性。其次，研究人員調(diào)查了SMs和PEDs的比例及其尺寸對(duì)耦合反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SMs或PEDs的分?jǐn)?shù)顯著影響每個(gè)步驟的動(dòng)力學(xué)，即使其中一個(gè)的濃度不變。這種協(xié)同作用通過(guò)及時(shí)將中間體從SMs傳遞到PEDs實(shí)現(xiàn)，提高了反應(yīng)效率。最后，發(fā)現(xiàn)PEDs和SMs的尺寸也影響催化效率，可以通過(guò)改變它們的數(shù)量和尺寸來(lái)定制共填充系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)宏觀耦合反應(yīng)的控制。這些結(jié)果揭示了共填充系統(tǒng)的工作原理和可調(diào)節(jié)性，為設(shè)計(jì)高效的微反應(yīng)器提供了新思路。 圖4. 中間產(chǎn)物“定向”傳輸及串聯(lián)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)調(diào)控。為了擴(kuò)展耦合反應(yīng)的適用范圍，作者進(jìn)一步將共填充方案應(yīng)用于另一個(gè)化酶耦合反應(yīng)，包括兩個(gè)步驟（圖5）：CALB促進(jìn)的手性動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)分辨以及酸催化的1-苯乙醇拆分反應(yīng)。在傳統(tǒng)的批量反應(yīng)中，將[BSO3HMim]HSO4和CALB直接混合在IL-油兩相系統(tǒng)中，1-苯乙醇的轉(zhuǎn)化率僅為6 h后的2%。當(dāng)這種批量系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為連續(xù)流系統(tǒng)時(shí)，將[BSO3HMim]HSO4和CALB溶解在同一PEDs中，穩(wěn)定狀態(tài)下仍然只有14.5%的轉(zhuǎn)化率。然而，當(dāng)利用[BSO3HMim]HSO4@PEDs和CALB/SMs共填充系統(tǒng)時(shí)，1-苯乙醇的轉(zhuǎn)化率迅速提高至99%，酯的e.e.高達(dá)99%。CALB的特異活性為0.033 U mg?1，比在連續(xù)流系統(tǒng)中共定位的[BSO3HMim]HSO4和CALB的特異活性高6.7倍，在批量系統(tǒng)中直接混合的[BSO3HMim]HSO4和CALB的特異活性高47.1倍。將運(yùn)行時(shí)間延長(zhǎng)至120 h后，1-苯乙醇的轉(zhuǎn)化率保持在88-99%，酯的e.e.保持在99%以上，其產(chǎn)率可達(dá)到4105 mg mg?1（基于CALB）。與以前文獻(xiàn)的系統(tǒng)相比，作者的共包裝系統(tǒng)在酶方面效率更高（增加了2.5倍），同時(shí)具有簡(jiǎn)單的操作方法。此外，對(duì)于其他手性化合物，如1-吲哚甲醇、1-(4-甲氧基苯基)乙醇和4-甲基-2-戊醇，120-200小時(shí)內(nèi)可獲得75-88%的轉(zhuǎn)化率和99%以上的酯的e.e.。作者隨后將共包裝系統(tǒng)應(yīng)用于另一個(gè)化酶耦合反應(yīng)，結(jié)合了酸催化的羥基縮酮水解和醛酮還原酶催化的酮醇選擇性還原。結(jié)果顯示，手性產(chǎn)物的e.e.在180小時(shí)內(nèi)仍然保持在99%以上，轉(zhuǎn)化率始終大于80%。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了作者共填充系統(tǒng)的廣泛適用性。 
總結(jié)展望
本研究展示了一種創(chuàng)新的共填充系統(tǒng)，利用微反應(yīng)器將不相容的催化劑（如金屬配合物和酶）有效地集成在一起，促進(jìn)了化學(xué)合成中的耦合反應(yīng)。這一系統(tǒng)不僅提高了催化效率和選擇性，還解決了傳統(tǒng)反應(yīng)中催化劑不相容性和操作困難的問(wèn)題。通過(guò)合理設(shè)計(jì)微反應(yīng)器的構(gòu)型和參數(shù)，實(shí)現(xiàn)了分子的定向傳輸和反應(yīng)中間體的有效轉(zhuǎn)移，從而最大限度地提高了反應(yīng)效率。Zhang, M., Ettelaie, R., Li, T. et al. Pickering emulsion droplets and solid microspheres acting synergistically for continuous-flow cascade reactions. Nat Catal (2024). https://doi.org/10.1038/s41929-024-01110-x
