特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。從簡單的原料通過精確的外圍和骨架修飾構建分子復雜性是現代有機合成的核心。然而，盡管具有最大限度地增加結構多樣性和應用的潛力，但通過共同底物修飾芳香雜環的核心骨架和外圍的可控策略仍然難以實現。有鑒于此，東北師范大學畢錫和、劉兆洪等人報道了一種卡賓引發的吲哚化學趨異性分子編輯，通過捕獲由氟烷基N-三氟甲苯基腙原位產生的親電子氟烷基卡賓，可以進行骨架和外圍編輯。通過在吲哚骨架或外圍進行可調節的化學選擇性編輯反應，可以有效地實現多種含氟N-雜環支架，包括單碳插入、C3偕二氟烯化、串聯環丙烷化和N1偕二氟烯化和環丙烷化。這種化學趨異性分子編輯策略的力量已經通過以可控和化學選擇性的方式對天然產物的骨架或外圍進行修飾而凸顯出來。通過實驗和理論方法探討了化學選擇性和區域選擇性的反應機制和起源。 為了實現用氟烷基卡賓對N-未保護的吲哚進行化學趨異性分子編輯，需要解決與C3-H鍵和親核氮原子的反應性相關的位點和化學選擇性控制問題。作者首先研究了重點是選擇性骨架編輯反應的發展，證實了通過捕獲由氟烷基N-三氟甲苯基腙原位產生的親電子氟烷基卡賓能夠實現N-未受保護的吲哚的C3偕二氟烯化。 作者接下來探索了碳插入反應的底物范圍，表明具有給電子基團或吸電子基團基團的三氟甲基苯基N-三甲苯基腙提供了良好至優異的產率碳插入產品 此外，方案對于將全氟烷基納入候選藥物也是有效的，具有不飽和單元的吲哚在骨架環擴張反應中也表現良好。作者HIA開發了脫芳環丙烷化反應，并研究了底物范圍。接著，通過C3偕二氟烯化反應進行的克級合成證明了工藝的可擴展性。 作者進行了一系列對照實驗以深入了解碳插入過程的機制，通過1H NMR等多種反應過程表征，結果表明環丙烷中間體可能參與一碳插入過程，反應溶劑中的外來水參與了質子化過程。進一步地，在高精度SMD(DCM)-DLPNO-CCSD(T)/def2-TZVPP//SMD(DCM)-B3LYP/上進行了理論計算以探討不同轉化的機制并確定不尋常的化學選擇性的起源。作者進一步了解反應途徑催化調節的本質，表明Rh基和Ag基催化劑都能順利生產產物144、145和146。C3偕二氟烯化和環丙烷化反應的反應路徑主要受堿的選擇控制。 圖 天然產物的放大合成、化學發散分子編輯及機理研究Liu, S., Yang, Y., Song, Q. et al. Tunable molecular editing of indoles with fluoroalkyl carbenes. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01468-2
