第一作者：張正
通訊作者：周劍、周鋒、王欣
通訊作者單位：華東師范大學(xué)、四川大學(xué)
均相催化與酶催化QQ群：871976131
合成手性α-三取代有機(jī)胺以及氮雜環(huán)有機(jī)胺是合成藥物分子的重要方法，目前人們雖然在不對(duì)稱構(gòu)筑氮的季碳立體中心位點(diǎn)得到進(jìn)展，但是合成含有多個(gè)取代基的α-三取代有機(jī)胺仍非常困難。立體富集的雙取代α-乙炔胺是作為構(gòu)筑手性α-三取代有機(jī)胺和氮雜環(huán)有機(jī)胺的重要合成子，但是人們?nèi)孕枰_發(fā)合成這種結(jié)構(gòu)的方法。有鑒于此，華東師范大學(xué)周劍、周鋒、四川大學(xué)王欣等發(fā)展了一種立體選擇性不對(duì)稱Cu(I)催化反應(yīng)，能夠?qū)θ不妓狨ミM(jìn)行立體選擇性的炔丙基氨基化，生成α-二烷基化乙炔胺或α-烷基-α-芳基乙炔胺。
反應(yīng)情況
該反應(yīng)方法需要使用立體位阻效應(yīng)的PYBOX配體（吡啶雙惡唑啉，pyridinebisoxazoline），這種配體的C4位點(diǎn)具有屏蔽官能團(tuán)，而且配體具有接力官能團(tuán)，因此表現(xiàn)優(yōu)異的立體選擇性。配體的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)考察方法學(xué)的底物兼容。這種合成方法能夠?qū)χ就蛘吆蟹蓟耐谋蔡妓嶂哂泻芎玫募嫒菪裕軌蛞暂^好或優(yōu)異的產(chǎn)率和e.e.立體選擇性生成α-乙炔胺。作者通過含有多功能的溴苯基碳酸酯取代基的底物進(jìn)行考察，這種多功能取代基能夠進(jìn)一步通過后續(xù)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示很好的兼容。此外，這種方法學(xué)能夠用于合成α-芳基-α-三取代乙炔胺。作者通過這種方法合成了一系列具有應(yīng)用前景的乙炔胺化合物和氮雜環(huán)化合物，包括2,5-二氫吡咯、二氫喹啉、二氫苯并喹啉、二氫喹啉并[1，2-α]喹啉。而且作者展示了將這種合成方法學(xué)應(yīng)用于β分泌酶抑制劑（β-secretase inhibitor）的全合成（β分泌酶，又名β-位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶，是一種蛋白酶，在形成周圍神經(jīng)細(xì)胞軸突髓鞘的過程中具有重要作用）。此外，這種合成方法能夠?qū)θ脖〈?/span>O-親核試劑、C-親核試劑，這進(jìn)一步說(shuō)明PYBOX配體的重要作用。
機(jī)理研究
通過DFT理論計(jì)算研究PYBOX配體的C4位芐氧基（benzyloxy）以及苯基傳導(dǎo)官能團(tuán)起到的增強(qiáng)立體選擇性作用。結(jié)果表明，C4位芐氧基和噁唑啉上手性傳導(dǎo)基團(tuán)有助于形成空間受限的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)，因此底物和配體之間的π-π相互作用和空間排斥作用更為顯著，從而取得更好的立體選擇性控制。Zhang, Z., Sun, Y., Gong, Y.et al. Enantioselective propargylic amination and related tandem sequences to α-tertiary ethynylamines and azacycles. Nat. Chem. (2024)DOI: 10.1038/s41557-024-01479-zhttps://www.nature.com/articles/s41557-024-01479-z
