特別說明：本文由米測技術中心原創撰寫，旨在分享相關科研知識。因學識有限，難免有所疏漏和錯誤，請讀者批判性閱讀，也懇請大方之家批評指正。
原創丨彤心未泯（米測 技術中心）
編輯丨風云
醇代表了一種具有無與倫比的豐富性和結構多樣性的官能團類別。在優先考慮縮短目標時間和最大限度地探索化學空間的化學合成時代，利用這些構建模塊進行碳-碳鍵形成反應是有機化學的一個關鍵目標。特別是，利用單一激活模式從兩個醇亞基形成新的C(sp3)–C(sp3)鍵將能夠獲得非凡水平的結構多樣性。
然而，C-C鍵的構建仍存在以下問題：
1、過渡金屬介導的交叉偶聯激活模式受限
過渡金屬介導的交叉偶聯反應可以從各種前體構建新的C-C鍵，幾乎在所有情況下，兩個官能團必須以正交方式激活，從而使每個偶聯配偶體通過不同的機理與金屬催化劑結合，但不同機理的適用范圍限制為相互兼容的激活模式。
2、單官能團交叉偶聯可以規避激活模式的限制
通過公共官能團在兩個單獨片段之間進行單官能團交叉偶聯可通過單一激活模式，無需集成定制的反應機理，該平臺廣泛采用的關鍵是烯烴原材料的普遍性和反應裝置的操作簡單性。
有鑒于此，普林斯頓大學David W. C. MacMillan等人報告了一種鎳自由基分選介導的交叉醇偶聯，其中兩個醇片段被脫氧并在一個暴露于空氣的反應容器中偶聯。這兩種醇最初都與氧上的卡賓反應，之后光氧化還原催化裂解C-O鍵產生活性自由基。然后鎳催化劑將自由基偶聯形成C-C鍵，實現基于取代度的選擇性。
技術方案：
1、闡明了反應設計機理
作者基于課題組研究基礎，利用NHC試劑同時激活同一燒瓶內的兩個醇構建塊，通過金屬-烷基鍵的強度隨著烷基取代度的增加而降低實現“自由基分選”效應，為高度模塊化的交叉醇偶聯提供基礎。
2、討論了反應進展
作者探討了仲（2°）醇與甲醇的交叉偶聯，表明Ni(acac)2是一種有效的自由基分選催化劑，在促進交叉選擇性和抑制背景自由基-自由基反應產生的副產物方面發揮著關鍵作用。
3、評價了甲醇偶聯范圍評價
作者探索了交叉醇偶聯的范圍，表明仲醇，多種環系，包括七元、六元、五元和四元飽和雜環、帶有叔醇的螺環和雙環系統、帶有藥用相關雜環的醇的甲基化都可以交叉偶聯。
4、將反應拓展到一般交叉醇偶聯
作者發現，在最佳反應條件下，可以輕松實現高度模塊化的C(sp3)–C(sp3)片段偶聯，證實了Ni(acac)2的添加也有效地提高產率。
技術優勢：
1、開發了一種跨醇偶聯技術，成功構建了不同類別的C(sp3)–C(sp3)鍵
作者報告了一種交叉偶聯技術，通過單一、穩健且用戶友好的步驟從最豐富和多樣化的烷基片段構建五種不同類別的C(sp3)–C(sp3)鍵，這種跨醇偶聯技術將對應用化學科學產生直接影響。
2、解析了鎳自由基分選介導的交叉醇偶聯機制
作者基于課題組研究基礎，使用N-雜環卡賓(NHC)鹽對醇進行光氧化還原原位脫氧，通過NHC試劑同時激活同一燒瓶內的兩個醇構建塊，為高度模塊化的交叉醇偶聯提供基礎，通過研究解析了醇交叉偶聯的機制。
技術細節
反應設計
作者展示了機理設計，兩種醇與苯并惡唑鎓1(NHC-1)預混合，同時在單個反應容器中形成兩種NHC-醇加合物。隨后任一加合物與合適光催化劑的激發態的結合將導致通過氧化-去質子化和b斷裂形成相應的烷基自由基。溫和的氧化劑可以快速轉變還原的光催化劑，使其恢復到 Ir(III) 基態并引發第二次光氧化事件，產生替代的烷基自由基。一旦形成，烷基自由基將通過合適的金屬催化劑進行分類，并隨后進行C(sp3)–C(sp3)交叉偶聯。
圖 反應設計
反應進展
最初，將優化活動的重點放在仲（2°）醇與甲醇的交叉偶聯上。由此產生的C(sp3)–甲基基序因其能夠提高候選藥物的效力和代謝穩定性而在藥物化學項目中備受追捧。結果發現只需在弱堿性條件下將兩種醇底物與NHC鹽1混合，然后直接添加原位生成的SH2催化劑即可產生高產率的甲基化產物。Ni(acac)2本身就是一種有效的自由基分選催化劑，配體效應的大小取決于底物，Ni(acac)2在促進交叉選擇性和抑制背景自由基-自由基反應產生的副產物方面發揮著關鍵作用。在Ni(acac)2存在下，交叉偶聯產物的產率增加四倍以上。此外，之前報道的單官能團交叉偶聯的例子通常需要過量的偶聯伙伴才能實現交叉選擇性。相比之下，目前的交叉醇偶聯通常僅需要1.0至1.5當量的甲醇即可實現高產率。
圖 與甲醇交叉醇偶聯的范圍
甲醇偶聯范圍評價
借助現有的優化條件，作者試圖探索這種與甲醇的交叉醇偶聯的范圍。盡管自由基取代模式差異很小，但伯醇可以與甲醇有效交叉偶聯，產生甲基化產物。對于仲醇，多種環系，包括七元、六元、五元和四元飽和雜環，都可以以良好至優異的產率進行甲基化，一系列螺環系統也以良好的產率進行了有效的交叉偶聯。作者進一步探究了是否可以利用交叉醇偶聯從3°醇結構單元和甲醇形成所有脂肪族季碳。使用親電性更強的三氟甲基化NHC活化劑和2當量的甲醇，對一系列叔醇進行了一組修改后的反應條件，發現可以構建一系列結構多樣的季碳。研究表明Tp*Ni(acac)是通過SH2進行叔自由基甲基化的特殊催化劑。存在于四元、五元、六元和七元飽和雜環上的環狀叔醇、帶有叔醇的螺環和雙環系統、帶有藥用相關雜環的醇的甲基化都可以交叉偶聯。
圖 全碳季中心和雜環醇的模塊化結構
圖 復雜分子應用
一般交叉醇偶聯
作者發現，在最佳反應條件下，可以輕松實現高度模塊化的C(sp3)–C(sp3)片段偶聯。不同環尺寸的2°和1°醇在合成上具有良好的效率（58%至61%、32%至 51% 產率）。值得注意的是，3°和1°醇之間的交叉醇偶聯導致以模塊化且用戶友好的方式構建季碳。環狀和無環叔醇在一次合成操作中偶聯，以合成有用的收率提供全脂肪族季碳產物。盡管某些底物獲得了適度的產量，但對照實驗表明，自由基分選仍然有效，并且比通過隨機自由基-自由基重組獲得的產量顯著更高。即使在醇配體之間的化學計量比為1:1的情況下，Ni(acac)2的添加也有效地將產率提高了2.6倍。將1°、3°二醇在與2°醇相同的燒瓶中進行縮合，將這些底物置于優化的反應條件下后，發現通過 1° 和 2° 醇的選擇性脫氧，以 51% 的產率形成了71，證明了迭代功能化的第一步非常穩健，可實現高材料吞吐量并單次生產超過700毫克的中間體醇。
圖 一般交叉醇偶聯
在過去的幾十年里，現代合成有機化學經歷了逆合成分析的范式轉變。新的合成方法已經用豐富且穩定的烷基片段取代了苛刻的條件或定制的偶聯伙伴。在這個化學合成時代，從業者尋求通過穩健且操作簡單的協議實現斷開連接。在這項工作中，作者報告了一種交叉偶聯技術，該技術通過單一、穩健且用戶友好的步驟從最豐富和多樣化的烷基片段構建五種不同類別的C(sp3)–C(sp3)鍵，預計這里描述的跨醇偶聯技術將對應用化學科學產生直接影響。
參考文獻：
RUIZHE CHEN, et al. Alcohol-alcohol cross-coupling enabled by SH2 radical sorting. Science, 2024, 383(6689):1350-1357.
DOI: 10.1126/science.adl5890
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl5890
