第一作者：Shupeng Zhou, Zi-Jun Zhang
余金權教授已發表300多篇文章，其中10篇Nature，11篇Science，并獲得了2016年麥克阿瑟天才獎，被稱為“C-H鍵活化領域第一人”。近日，他在Nature上發表了第11篇文章，供大家參考和學習。細胞色素酶（Cytochrome P450）是廣為認識的雙模式氧化（bimodal oxidation）催化劑，其能夠將脂肪酸通過自由基中間體過程氧化，并且通過羥基化路徑或去飽和化路徑進行反應。但是發展能夠對遠程C–H化學鍵官能團化的類似催化體系具有非常大的挑戰和困難。 有鑒于此，斯克利普斯（Scripps）研究所余金權院士等發展了雙模式Cu(I)催化體系，該體系對γ-C–H化學鍵通過自由基捕獲方式生成甲氧基酰胺，隨后能夠得到脫氫/內酯化雙模式產物，通過改變反應條件能夠將反應路徑從脫氫轉變為內酯化。該反應使用容易得到的酰胺起到雙功能，作為自由基前驅分子和氧化劑。該反應體系實現了一種整體表現為氧化還原中性的C–H鍵官能團化，而且唯一的副產物是甲醇。該反應使用的Cu(I)催化劑的用量僅為0.5 mol %，額日期額能夠對廣泛的脂肪酸進行衍生化，反應物包括藥物以及天然產物。該催化反應體系表現了優異的兼容性，對大量的氧化敏感官能團都能夠兼容，從而說明酰胺作為氧化劑的優勢。作者基于Cu(I)能夠從活化肟酯（oxime esters）中生成亞胺基自由基，并且隨后與烯烴進行成環反應。因此作者認為Cu(I)有可能還原N-甲氧基酰胺并生成酰胺自由基。這種還原方法能夠使用甲氧基作為綠色的分子內氧化劑，而且避免使用光催化劑，避免使用容易導致過氧化的外源性氧化劑。生成的酰胺自由基能夠通過1,5-H原子轉移生成γ-C中心自由基IV。當IV自由基與Cu(I)結合后，能夠通過氧化消除生成脫氫產物（V變成II，path A），也能夠發生path B經由氧化取代反應生成內酯產物III。 在兩種不同的反應路徑中，Cu(I)物種都是可再生的，從而通過Cu(I)的重新生成完成氧化還原中性的催化反應循環。而且該體系唯一的副產物是MeOH（或者內酯化反應所需的銨鹽）。通過這種設計的反應，能夠將廣泛存在的羧酸快速轉化為具有價值的內酯或不飽和一級酰胺，而且生成的酰胺能夠進一步衍生化得到更多有價值的產物。優化反應條件。使用10 mol % CuF2作為催化劑，20 mol % 8-甲氧基喹啉作為配體，1,4-二氧六環或二氯乙烷溶劑，并加入乙酸添加劑。在這個反應條件下，得到70 %的產率。底物兼容性。該反應對惰性γ-C-H鍵（A1-A8）、芐基γ-C-H鍵（A9-A25）具有反應活性，能夠以較好的產率生成烯烴。當δ-位點被阻擋時，反應主要生成β,γ-烯烴。含有γ-次甲基的N-甲氧基酰胺同樣是非常合適的底物（B26-B38）。官能團兼容（脫氫反應）。該反應具有廣泛的官能團容忍性，包括烷基酯（B3, B6, B28）、烯烴（B2, B20, B26）、炔烴（B21）、酯/硫酯（B10, B22, B24, B25）、氨基甲酸酯（B19）、雜環化合物（B11, B22, B23）、芳基鹵化物（B13, B14, B18）、硼酸酯（B15）。官能團兼容性顯示該反應體系兼容大量的氧化環境敏感的官能團，這說明酰胺底物作為溫和的分子內氧化劑具有比外源性氧化劑更顯著的優勢。 復雜結構分子、天然產物的兼容性（脫氫反應）。該反應對一系列α-，β-，γ-氨基酸衍生物兼容（B39-B50），對含有甲氧基酰胺結構的天然產物和藥物活性分子兼容。調節反應從脫氫路徑變為內酯化反應。作者通過一系列實驗考察，優化內酯化反應條件。發現二氯乙烷有助于阻礙內酯的形成，通過使用酸性更強的三氟乙酸替代乙酸，有助于提高內酯產物的產率。發現使用二氧六環溶劑，并使用三氟乙酸，具有比較好的內酯產物選擇性。對于含有惰性γ-亞甲基的底物，使用二樣硫化/硝基甲烷混合溶劑，加入[(CH3CN)4Cu]BF4作為催化劑，表現最好的內酯化反應效果。底物兼容性。對于含有三級γ-C-H鍵或芐基C-H鍵的底物（C27-C29, C35, C37, C38, C48），能夠很好的在脫氫反應和內酯化反應之間調控，含有不飽和γ-亞甲基的惰性脂肪酸和氨基酸（C43, C51）同樣能夠得到很好的內酯化反應效果（但是仍有一些脫氫產物能夠發現）。基于實驗表征并且參考相關文獻，提出脫氫/內酯化的雙模式反應機理。首先通過原位生成的Cu(I)誘導N-O化學鍵的還原切斷開啟反應，隨后生成酰胺基自由基II以及Cu(II)物種。II隨后通過1,5-H轉移生成烷基自由基III，隨后III與Cu(II)結合生成烷基銅(III)中間體IV。生成IV中間體后，反應產生兩種反應路徑。烷基銅(III)能夠發生氧化消除反應生成烯烴V；在極性更強的環境（極性溶劑和酸性添加劑），消除反應受到阻礙，同時能夠生成碳陽離子中間體VI，通過捕獲VI以及隨后的亞胺水解反應生成內酯VII。
總結
這項工作發展了Cu催化脫氫/內酯化雙模式反應，該反應在氧化還原中性環境下進行，能夠從廣泛的羧酸原料（作為N-甲氧基酰胺的前體）出發得到γ,δ-不飽和烯烴或γ-內酯。脫氫或內酯化反應都能夠用于藥物分子和天然產物分子的衍生化。Zhou, S., Zhang, ZJ. & Yu, JQ. Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp3)?H bonds. Nature (2024)DOI: 10.1038/s41586-024-07341-zhttps://www.nature.com/articles/s41586-024-07341-z
